K?导向的藻酸盐与结冷胶共组装实现无包衣肠溶羟丙甲纤维素硬胶囊的程序化药物释放

《International Journal of Biological Macromolecules》：K+-directed co-assembly of alginate and gellan gum enables coating-free enteric HPMC hard capsules with programmed drug releases

　　

摘要

肠溶硬胶囊传统上通过向预成型壳体施加涂层来制造，这是一个需要严格控制的过程。在此，我们报道了一种策略，利用由海藻酸钠 (SA) 和古兰胶 (GG) 组成的离子调节超分子凝胶，将肠溶功能直接集成到羟丙甲纤维素 (HPMC) 基硬胶囊中。钾离子 (K⁺) 通过屏蔽电荷、与羧酸根配位以及重组氢键网络来指导 SA 和 GG 的共组装。结合显微成像、光谱学和模拟的多尺度方法揭示，SA 和 GG 链主要通过氢键共组装成排列的聚集体。K⁺ 巩固了网络，减少了分子间距离，并促进纤维粗化及纤维排列。这产生了一种具有增强机械强度和 pH 响应性的紧凑结构。优化配方 (SA:GG = 0.7:0.4 wt% 含 0.35 wt% K⁺) 表现出稳定的粘弹性和合适的凝胶化动力学，实现了可重复的胶囊制造。溶解测试证实了在 pH 1.2 下耐受胃酸 2 小时，并在肠道 pH 6.8 下快速崩解，45 分钟内药物释放超过 80%。吸湿建模表明，储存后保留了耐酸性，早期吸湿以扩散为主 (表观扩散系数约 10^?5 mm²·h^?1)。通过将离子调节的分子组装与靶向肠溶性能联系起来，这种基于多糖的策略为下一代硬胶囊提供了一种可扩展的、绿色的平台，消除了溶剂密集型涂层，推动了可持续制造。

引言

多糖凝胶通常通过非共价相互作用 (如氢键、静电缔合和疏水相互作用) 以及通过二价或三价离子的配位键形成 [1], [2], [3]。这些相互作用使得能够在无化学交联剂的情况下形成超分子网络，并允许通过修改链拓扑结构或离子环境来调节结构和性能。与单一组分凝胶相比，协同多糖系统往往表现出增强的鲁棒性以及对离子类型和浓度的更高敏感性 [4], [5]，为设计功能材料提供了新的机遇 [6], [7]。

在用于口服递送的多糖中，海藻酸钠 (SA)，一种由 β-D-甘露糖醛酸 (M 单元) 和 α-L-古洛糖醛酸 (G 单元) 组成的阴离子共聚物 [8], [9]，在 Ca²⁺ 等二价阳离子存在下发生离子诱导凝胶化，形成特征性的“蛋盒”接点，赋予 pH 依赖性稳定性 [10], [11], [12], [13]。然而，由外部凝胶化形成的 Ca²⁺ 介导的 SA 凝胶可能由于快速界面交联超过内部平衡而存在机械鲁棒性有限和结构异质性问题。这可能限制其适用于需要均匀且缺陷有限的薄膜结构的应用。古兰胶 (GG)，另一种食品级阴离子多糖，在低浓度单价或二价离子下形成强凝胶，并表现出良好的耐酸性 [14]。据报道，SA 和 GG 的结合可以创建具有增强机械性能和结构稳定性的协同网络，使其成为工程胶囊壳的有希望候选者 [15], [16]。这些特征表明，基于 SA/GG 的超分子网络可以为工程 pH 响应聚合物结构提供一条实用途径，而无需额外的涂层。

从制造角度来看，肠溶性能通常仍通过施加 pH 响应薄膜涂层来实现 [17]，这增加了单元操作并收紧了过程控制 [18], [19], [20]。此外，明胶壳体在储存过程中可能发生交联 [21]，不利影响崩解和药物释放 [22]。植物基羟丙甲纤维素 (HPMC) 胶囊提供了一种可再生替代品，得到成熟的制造基础设施和支持，以及评估崩解和溶解的既定方法 [23]。然而，HPMC 胶囊亲水性高且对湿度敏感。在储存过程中，水的吸附和脱附会改变胶囊的行为 [24]。尽管已报道过耐胃酸性 HPMC 基肠溶胶囊 [25]，但将 pH 响应功能直接集成到壳体材料本身仍然是简化制造的一个诱人目标。

尽管取得了这一进展，离子环境如何指导 SA 和 GG 的共组装在分子水平上理解仍不充分。特别是与 Ca²⁺ 相比，K⁺ 在指导网络形成和确保微观结构均匀性方面的协同或竞争作用需要澄清。在此，我们开发了一种离子调节的 SA/GG 凝胶策略，通过全水相工艺和温和干燥实现无涂层肠溶 HPMC 硬胶囊的制造。我们将流变学分析与多尺度表征 (AFM, SEM, FTIR, XRD) 和分子模拟 (DFT 和 MD) 相结合，以阐明离子指导的超分子共组装，并建立层级结构、粘弹性加工性、胶囊完整性、药典溶解行为和储存稳定性之间的联系。本工作的新颖之处在于 K⁺ 指导的 SA/GG 预组装，结合后续的 Ca²⁺ 交联，提供了一条用于无涂层肠溶 HPMC 硬胶囊的两步离子调节加工路线。

章节片段

材料

食品级 SA (M/G 比率 = 2.58; Mw = 9.8 × 10⁴ Da) 来自青岛海之琳生物科技发展有限公司 (中国)。低酰基 GG (凝胶强度 = 1343 g/cm²; Mw = 5.0 × 10⁵ Da) 购自 GBH Bioscience Co., Ltd. (云南，中国)。它们的结构通过 ¹³C 固态 NMR 得到确认 (Fig. S1 和 Fig. S2)。HPMC (60RT15; 粘度 = 15.3 mPa·s; Mw = 2.5 × 10⁴ Da; 甲氧基和羟丙氧基含量分别为 29.2% 和 7.6%) 由泰安瑞泰纤维素公司提供，

从链到微纤维网络的离子调节组装

SA/GG/K⁺ 系统的组装过程最初得到了研究，以澄清其纳米尺度链拓扑结构与形成的纤维形态之间的关系。如图 1A(a1-a4) 所示，SA/GG 分散液 (1.5:1.0 w/w, 0.1 μg/mL) 形成了侧向堆叠关联和横向聚集体 (~1 nm 宽)。K⁺ 的加入诱导形成了螺旋状聚集结构，链高约为 2–3 nm，且最大地形高度增加

结论

本研究开发了一种离子调节的 SA/GG/K⁺ 超分子凝胶策略，并建立了共组装机制、宏观性能和 pH 响应性能之间的联系。新颖之处在于 K⁺ 指导的预组装和后续的 Ca²⁺ 交联形成了一条两步离子调节加工路线。实验和模拟表明，SA 和 GG 主要通过氢键共组装，K⁺ 被发现通过电荷屏蔽在聚合物分散液中指导预组装，而 Ca²⁺

CRediT 作者贡献声明

Chuqi He: 撰写 – 初稿，可视化，验证，资源，方法论，调查，正式分析，数据管理，概念化。Bingde Zheng: 撰写 – 审阅与编辑，可视化，验证，方法论，正式分析，数据管理，概念化。Zhenyu Liu: 方法论，调查。Zhongyi Shi: 可视化，方法论，调查，正式分析。Xiaoyun Chen: 方法论，调查，正式分析。Mi Zhang: 可视化，方法论，

利益冲突声明

所有作者声明没有竞争性财务利益。

致谢

作者感谢福建省海洋渔业产业高质量发展促进专项资金项目 (FJHYF-L-2025-29)，中国国家自然科学基金 (22078120)，福建水产研究所海洋生物培养与高值化利用重点实验室开放项目，2026fjscq02)，福建省产学研合作专项 (2024Y4007 & 2026Y4010)，华侨大学科研启动基金 (

Chuqi He|Bingde Zheng|Zhenyu Liu|Zhongyi Shi|Xiaoyun Chen|Mi Zhang|Xingyong Liu|Chaoxing Chen|Panpan Zheng|Xueqin Zhang|Jing Ye|Meitian Xiao