外科病理学家在识别遗传性神经内分泌肿瘤中的作用

《Advances in Anatomic Pathology》：The Role of the Surgical Pathologist in the Recognition of Hereditary Neuroendocrine Tumors

　　

约10%的神经内分泌肿瘤（NETs）可在多种不同的遗传性肿瘤综合征背景下发生，且在不可忽视的数量病例中，其诊断早于遗传性综合征的临床识别。在此背景下，病理学家的作用对于识别这些哨兵病例至关重要。事实上，早期识别遗传性NETs具有重要的临床价值，既能指导治疗策略，也能用于管理高风险家族成员。现代病理学家不仅承担准确诊断和分型NETs的核心角色，还负责识别可能提示胚系病因的特征性形态学表现。当形态学未显示提示遗传性背景的特殊特征时，将形态学与临床背景相结合可能有助于确定适当的基因检测。本文基于器官概述了垂体、甲状旁腺、胸部及消化道NETs在遗传性肿瘤综合征背景下的最重要形态学和免疫组化特征，及其分子相关性。

上皮性神经内分泌肿瘤（NENs）是普遍存在的肿瘤，可累及几乎任何含上皮的器官。它们包括3个类别：分化良好的NENs，称为神经内分泌肿瘤（NETs）；分化差的NENs，定义为神经内分泌癌（NECs）；以及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNENs）。1,2 NECs和MiNENs是侵袭性恶性肿瘤，散发性发生，其分子背景与同一部位发生的非神经内分泌癌类似。3 相反，NETs是较为惰性且生长缓慢的肿瘤，与上述两者在分子上无关，据报道在高达10%的病例中发生于特定遗传性肿瘤综合征的背景下，如表1所述。2,4,5 重要的是，在这些病例中，不可忽视的数量在NET诊断后才发现遗传性综合征。在此背景下，病理学家在识别提示胚系突变的形态学特征并推荐适当的基因检测方面起着至关重要的作用，基因检测是临床管理的起点。

表1

与上皮性神经内分泌肿瘤（NETs）相关的遗传性肿瘤综合征

| 遗传性综合征 | 基因 | 染色体位点 | 肿瘤 |
|---|---|---|---|
| MEN1综合征 | MEN1 | 11q13.1 | PitNET；甲状旁腺肿瘤；肺NET；胸腺NET；胃ECL细胞NET，2型；十二指肠NET（分泌生长抑素和胃泌素）；PanNET |
| MEN2A综合征 | RET | 10q11.21 | MTC；甲状旁腺肿瘤 |
| MEN2B综合征 | RET | 10q11.21 | MTC |
| MEN4综合征 | CDKN1B | 12p13.1 | 甲状旁腺肿瘤；PitNET；胸腺NET；PanNET |
| MEN5综合征 | MAX | 14q23.3 | PitNET；甲状旁腺肿瘤 |
| Carney复合征 | PRKAR1A | 17q24.2 | PitNET；甲状旁腺肿瘤 |
| Cowden综合征 | PTEN | 10q23.31 | 肺NET |
| McCune-Albright综合征 | GNAS | 20q13 | PitNET |
| DICER1综合征 | DICER1 | 14q32.13 | 垂体原始神经上皮瘤 |
| 1型神经纤维瘤病 | NF1 | 17q11.2 | PanNET；十二指肠NET（分泌生长抑素）；直肠NET |
| Mavash病 | GCGR | 17q25.3 | PanNET（分泌胰高血糖素） |
| 结节性硬化症 | TSC1 | 9q34 | PanNET |
| | TSC2 | 16p13 | PanNET；直肠NET |
| 甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤（HPT-JT）综合征 | CDC73 | 1q31.2 | 甲状旁腺肿瘤 |
| 血管母细胞瘤病 | VHL | 3p25.3 | PanNET |
| 家族性胰岛素瘤 | MAFA | 8q24.3 | PanNET（分泌胰岛素） |
| SDH缺陷性肿瘤综合征 | SDHD | 11q23 | PitNET |
| | SDHAF2 | 11q12.2 | PitNET |
| | SDHC | 1p23.3 | PitNET |
| | SDHB | 1p36.1-1p35 | PitNET |
| | SDHA | 5p15 | PitNET |

MTC表示甲状腺髓样癌；NET，神经内分泌肿瘤；PanNET，胰腺神经内分泌肿瘤；PitNET，垂体神经内分泌肿瘤。

本文基于器官概述了遗传性肿瘤综合征背景下NETs最重要形态学和免疫组化特征，及其分子相关性。甲状腺髓样癌实际上是NEN，不在本文中讨论，因为它是本特刊中另一篇文章的主题。

垂体

垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）是一组广泛的前垂体神经内分泌肿瘤，涵盖多种不同的临床病理实体。当前PitNETs的分类基于通过特定转录因子（PIT1、TPIT和SF1）表达进行细胞谱系鉴定。分型依赖于细胞形态、激素分泌（GH、PRL、ACTH、FSH、LH和TSH）以及其他特征（包括但不限于细胞角蛋白表达模式及其他转录因子表达）的组合。6 尽管绝大多数PitNETs为散发性，分子发病机制不明，但约5%发生于家族性背景中，要么为孤立性（家族性孤立性垂体腺瘤或FIPA），要么作为遗传性肿瘤综合征的一部分（图1）。这些病例需要被识别，因为它们可能是具有未知遗传倾向家族中的"指数病例"，而且重要的是，它们往往表现出更具侵袭性的临床行为。7

图1

垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）在综合征性和非综合征性家族性背景中的发生频率。FIPA表示家族性孤立性垂体腺瘤；XLAG：X连锁肢端巨大症。

PitNETs可能出现的最常见遗传性综合征是多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）、多发性内分泌腺瘤病4型（MEN4）、Carney复合征和DICER1综合征。这些及其他较少见的情况在下文列出，并在方框1中总结。

方框1

遗传性PitNETs的特征

| 综合征 | 典型PitNET模式 | 关键病理/临床线索 | 主要基因 |
|---|---|---|---|
| MEN1 | 通常较大、有侵袭性，有时为多激素分泌；常见谱系包括泌乳素细胞和生长激素细胞 | 年轻发病、复发、伴发甲状旁腺功能亢进或胰腺NET；形态学通常与散发性肿瘤重叠 | MEN1 |
| MEN4 | 类似MEN1但更罕见；PitNETs常为生长激素细胞或促肾上腺皮质激素细胞 | 当MEN1样表型但MEN1基因检测阴性时考虑；无特异性形态学特征 | CDKN1B |
| MEN5 | Pit1谱系，尤其是生长激素细胞/泌乳素细胞 | 形态学无特异性；MAX免疫组化日常应用价值有限 | MAX |
| Carney复合征 | 通常为Pit1谱系，常为生长激素细胞或乳-生长激素细胞 | 生长激素细胞/泌乳素细胞增生可先于肿瘤出现；早期激素分泌往往较隐匿 | PRKAR1A |
| DICER1综合征 | 垂体原始神经上皮瘤而非常规PitNET | 婴儿/非常年幼的儿童，严重库欣综合征；双相/三相原始形态 | DICER1 |
| SDH缺陷性综合征 | 通常较大、侵袭性PitNET，常为泌乳素细胞或生长激素细胞 | 胞质内空泡可能是一个线索；SDHB表达缺失支持诊断 | SDHx/SDHAF2 |
| FIPA/AIP | 通常为稀疏颗粒型生长激素细胞肿瘤 | 年轻患者、大腺瘤、侵袭性行为；无特异性组织学 | AIP |
| XLAG | 混合性生长激素-泌乳素细胞肿瘤或增生 | 极早期发病的巨人症，常为女性，呈窦状/叶状结构伴钙化 | GPR101 |

多发性内分泌腺瘤病1型综合征

MEN1综合征是一种常染色体显性遗传综合征，影响各年龄段患者（5至81岁）。临床症状和/或生化异常更常见于第五十岁阶段，通常在21岁之后。只有少数MEN1患者（约14%）在10岁前出现症状。8 由甲状旁腺肿瘤（单发或多发腺瘤或癌）引起的主甲状旁腺功能亢进是最常见的临床表现（约95%的MEN1患者），其次是胰腺NETs（40%患者）和PitNETs（30%患者）。此外，还可观察到其他相关的内分泌和非内分泌肿瘤，包括肾上腺皮质肿瘤（40%）、嗜铬细胞瘤（<1%）、肺NETs（2%）、胸腺NETs（2%）、胃NETs（10%）、脂肪瘤（30%）、血管纤维瘤（85%）和脑膜瘤（8%）。9

MEN1综合征由MEN1基因（位于染色体11q13）突变引起，该基因编码MENIN蛋白，该蛋白参与多种细胞过程，包括转录调控、基因组稳定性、细胞分裂和增殖。9 目前已鉴定出约460种不同的突变，散布于MEN1基因整个编码区和剪接位点（无义突变、移码缺失或插入、框内缺失或插入、剪接位点突变和错义突变）。少数MEN1综合征患者编码区无突变，但存在大片段基因缺失或启动子突变。9 总体而言，MEN1基因突变导致MENIN水平和活性降低，进而导致基因组稳定性下降、多个转录复合物的抑制作用丧失以及P27功能降低，从而失去对增殖的抑制控制。值得注意的是，携带MEN1基因胚系突变的患者日后有发生第二个等位基因体细胞突变或缺失的风险。这种体细胞改变发生的时间可能解释了诊断年龄的变异性。10

MEN1相关PitNETs通常在50岁之前诊断，且患者往往比散发性PitNETs患者更年轻。11,12 女性比男性更常受累。13 肿瘤通常较大、局部有侵袭性，且治疗后复发风险高。8 据报道，近40%的MEN1相关PitNETs分泌多种激素。事实上，GH和催乳素共同分泌的多激素性，以及与FSH、LH或ACTH的不寻常联合，在MEN1相关PitNETs中比散发性PitNETs更常见。MEN1综合征中遇到的其他PitNET亚型包括泌乳素细胞（20%）、生长激素细胞（10%）、促肾上腺皮质激素细胞（<5%）和非功能性（沉默性）PitNETs（<5%）（图2）。12,13

图2

MEN1综合征患者中的稀疏颗粒型泌乳素细胞PitNET，由嗜酸细胞组成（A），催乳素免疫阳性（B）。

MEN1相关PitNETs的形态学与散发性肿瘤重叠，不幸的是，没有有助于将它们与散发性PitNETs区分开来的组织病理学特征，14 除了滤泡星形细胞中S100蛋白免疫反应性明显增加外。13 MENIN免疫组化在识别MEN1相关PitNETs中的作用尚未得到证实，因为MENIN表达在大量比例的散发性PitNETs中显著降低。15 事实上，病理学家只能将诊断与额外的临床病理特征相结合，以提示可能与MEN1综合征相关。在此背景下，欧洲内分泌学会的建议是对具有侵袭性PitNETs的患者进行基因检测（检测MEN1和/或AIP中的致病性变异），考虑患者诊断年龄及垂体或神经内分泌肿瘤阳性家族史。16

一般而言，以下情况应进行MEN1基因突变的基因检测：

- PitNET伴发阳性家族史（胰腺、垂体和甲状旁腺肿瘤）；
- 年轻发病且为激素活性肿瘤；
- 高钙血症或其他内分泌病；
- Zollinger-Ellison综合征；
- 多发性胰腺NETs；
- 甲状旁腺功能亢进伴多发甲状旁腺腺瘤（尤其是45岁以下）。17–19

由于受累家族成员可能在内分泌症状出现前死亡，家族史可能无参考价值，因此病理学家在识别可疑病例方面发挥着关键作用。从实际操作角度来看，在评估PitNETs时，尤其是年轻患者中出现的具有局部侵袭性行为的Pit1谱系肿瘤，强烈建议在病理报告中添加建议进行基因检测的评语。

多发性内分泌腺瘤病4型综合征

一小部分具有MEN1综合征临床特征的患者MEN1基因检测阴性，而是CDKN1B基因存在移码、无义、错义或5'UTR突变。这种情况称为MEN4综合征，以常染色体显性方式遗传。20

CDKN1B位于染色体12q13，编码p27，是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂家族成员，负向调节细胞周期蛋白E/细胞周期蛋白依赖性激酶2复合物，抑制细胞周期。

在甲状旁腺腺瘤之后，PitNETs是MEN4患者中第二常见的肿瘤类型，包括生长激素细胞（10%的MEN4患者）、促肾上腺皮质激素细胞（5%），以及较少的泌乳素细胞PitNETs。21–23 约25%的MEN4患者可观察到消化道NETs。24 由于文献中报告的病例有限，目前没有关于MEN4相关肿瘤形态学的详细信息，但MEN4相关肿瘤似乎表现出与相应散发性肿瘤相同的形态学特征。P27Kip1免疫组化可能有助于检测MEN4相关肿瘤。但值得注意的是，P27Kip1蛋白表达在从正常垂体组织到肿瘤组织的过程中以及在其他神经内分泌肿瘤中（包括甲状腺髓样癌、甲状旁腺腺瘤和胃肠道及胰腺NENs）均降低。25 因此，P27Kip1免疫组化应谨慎使用，并结合临床背景进行解释。从实用和临床角度出发，当具有MEN1综合征临床特征的患者MEN1基因检测阴性时，应考虑MEN4综合征的可能性。24,25

多发性内分泌腺瘤病5型综合征

MEN5综合征是由肿瘤抑制基因MAX（14q23.3）中的致病性胚系序列变异引起的遗传性肿瘤综合征，MAX编码MYC相关蛋白X（MAX），是MYC/MAX/MXD1转录因子网络的重要组成部分，该网络调控细胞增殖、分化和凋亡。26,27 MAX的胚系无义和错义突变以及大片段缺失导致蛋白修饰，使其无法抑制MYC信号通路。26,28

MAX相关PitNETs在组织学上与散发性肿瘤无法区分，为Pit1谱系，具有生长激素细胞或泌乳素细胞分化。29–31 由于形态学无法识别MEN5综合征背景下的PitNETs，一些研究调查了MAX免疫组化的潜在作用。然而，尽管MAX免疫反应性缺失似乎仅发生于MAX相关肿瘤，32,33 但作为MAX突变标志物的报告敏感性和特异性较差。30,34 因此，MAX免疫组化在日常临床实践中似乎价值有限，目前不推荐作为MAX突变的筛查试验。30

Carney复合征

Carney复合征是一种常染色体显性肿瘤易感综合征，特征为斑点状皮肤色素沉着、黏液瘤病、内分泌肿瘤（色素性结节状肾上腺皮质疾病、PitNETs和甲状腺肿瘤）、乳腺导管腺瘤、睾丸和卵巢肿瘤以及色素性神经鞘瘤。该综合征与PRKAR1A基因突变相关，该基因位于17q，编码PKA的1α型调节亚基，PKA是许多内分泌信号通路中的重要效应分子。35 此外，PRKAR1A基因似乎作为肿瘤抑制基因发挥作用，其突变导致PRKAR1A蛋白功能丧失，进而导致PKA持续激活及其细胞内信号传导增强。36

关于PitNETs，约75%的患者表现为GH和IGF-1水平的无症状性升高。

约65%的病例可检出轻度高泌乳素血症，而仅有12%的病例会发展为肢端肥大症的临床表现。[35,37] 生长激素细胞和泌乳素细胞的增生可能先于垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的发生，这可能解释了在临床内分泌症状被识别之前存在的隐匿且漫长的病程。[38] 一旦PitNETs形成，其形态学特征与散发性PitNETs相同。大多数PitNETs属于Pit1谱系，表现为生长激素细胞或泌乳生长激素细胞分化，肿瘤细胞通常呈密颗粒状（图3）。[39]

图3 混合泌乳生长激素PitNET的示例，由单形性细胞（A）组成，Pit-1染色阳性（B）。此外，肿瘤细胞对泌乳素（C）和生长激素（D）均呈阳性。

McCune-Albright综合征

McCune-Albright综合征（MAS）极为罕见，估计患病率在10万至100万人中占1例。[40] 其临床表现以高度异质性为特征，涵盖广泛的内分泌和非内分泌表现，包括多骨性纤维发育不良、性早熟（尤其女性）和皮肤色素沉着（咖啡牛奶斑）三大典型三联征。其他内分泌表现包括甲状腺功能亢进、睾丸病变（Leydig和/或Sertoli细胞增生）、生长激素过多，以及较少见的先天性皮质醇增多症。约20%的患者出现生长激素过多，其中大多数与因PitNET（30%至50%的病例）或垂体增生所致的高泌乳素血症相关。[41,42]

MAS的特征是体细胞嵌合，由GNAS基因（20q13.32）中Arg201位点或极少数Gln227位点的激活突变所致，这些突变发生在受精卵分裂后的早期阶段。[43] GNAS基因编码与cAMP通路相关的G蛋白Gs-alpha亚基，其突变导致GTPase活性丧失，从而引起腺苷酸环化酶持续激活和cAMP依赖的PKA通路的组成性激活，进而导致cAMP反应性组织（如垂体）中的细胞增殖增加。

DICER1综合征

DICER1综合征是一种常染色体显性遗传的低外显率易感综合征，由DICER1基因的杂合生殖系致病变异引起，在一般人群中的患病率约为1/10,600。[44,45] 受累患者可发生累及内分泌器官（即甲状腺和垂体）或非内分泌器官/系统（如肺：肺囊性腺样瘤、肾：囊性肾瘤、女性生殖道：子宫颈胚胎性横纹肌肉瘤、卵巢Sertoli-Leydig细胞瘤和雌雄同体瘤）以及包括中枢神经系统、上呼吸道、胃肠道和软组织等其他部位的多种良性和恶性肿瘤。[44]

DICER1基因位于14q32.13染色体，编码DICER蛋白，该蛋白是一种核糖核酸酶（RNase）III类内切核糖核酸酶，对于产生微RNA（miRNA）至关重要，在蛋白质翻译调控中发挥关键作用。[46]

垂体母细胞瘤是该综合征中垂体最常见的病变，尽管极为罕见（<1%的DICER1综合征患者）。垂体母细胞瘤是一种侵袭性肿瘤，通常发生于幼儿（发病中位年龄为8个月，范围为7至24个月），一般表现为严重的库欣综合征，有时伴有尿崩症、眼肌麻痹，且约40%的病例呈致命性病程。[7,47,48] 这些肿瘤由三种不同类型的细胞组成：小型未分化母细胞、大型腺垂体神经内分泌细胞（呈小叶或弥漫性片状排列），以及立方状或柱状原始Rathke囊上皮细胞（形成菊形团或腺泡/滤泡结构）（图4）。[48] 近期报道了一例缺乏库欣综合征但伴高泌乳素血症的侵袭性垂体母细胞瘤。[49]

图4 垂体母细胞瘤的示例，由弥漫性片状生长的腺垂体神经内分泌细胞、形成"腺样"结构的柱状原始Rathke囊上皮细胞以及散在的小型未分化母细胞组成（A）。腺垂体细胞对TPIT呈阳性（B），ACTH呈弱免疫反应性（C）。

SDH缺陷肿瘤综合征（遗传性嗜铬细胞瘤-副神经节瘤综合征）

所谓的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷肿瘤综合征，最初描述于遗传性副神经节瘤（PPGL）患者中，[50] 实际上包括一组以SDH缺陷肿瘤为特征的综合征性疾病。这些肿瘤与SDH基因（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2）中编码SDH复合物亚基的生殖系致病变异，或SDHC基因启动子高甲基化相关。[51] 尽管SDH缺陷肿瘤综合征表现出重叠的特征，但存在基因型-表型相关性，将特定的SDH基因变异与特定肿瘤和部位相关联（表2）。按出现频率递减排列，这些综合征中可发现的肿瘤包括肾上腺内和肾上腺外副神经节瘤、胃肠道间质瘤（GIST）、肾细胞癌、PitNET和肺软骨瘤。[52]

表2 SDH缺陷肿瘤综合征（遗传性嗜铬细胞瘤-副神经节瘤综合征）

综合征 | 基因 | 染色体位点 | 嗜铬细胞瘤（肾上腺PG） | 腹内PG | 胸内PG | 头颈部PG | GIST | RCC | PitNET
PGL1 | SDHD | 11q23.1 | +++ | 常见 | + | 罕见 | + |
PGL2 | SDHAF2 | 11q12.2 | 罕见 | 罕见 | 罕见 | + | 罕见 | 罕见 | +
PGL3 | SDHC | 1q23.3 | 罕见 | 罕见 | + | + | + | + | +
PGL4 | SDHB | 1p36.13 | + | 常见 | + | + | + | + | +
PGL5 | SDHA | 5p15.33 | + | + | 罕见 | + | 常见 | + | +

GIST表示胃肠道间质瘤，SDH缺陷；H和N表示头部和颈部；PG表示副神经节瘤；PitNET表示垂体神经内分泌肿瘤；RCC表示肾细胞癌，SDH缺陷。

SDH是一种由5个蛋白亚基组成的线粒体酶：锚定成分SDHC和SDHD，催化成分SDHA和SDHB，以及SDHAF2（SDHA蛋白黄素化所必需）。如果SDH复合物的任何成分缺失或功能障碍，整个SDH复合物将变得不稳定，SDHB亚基会释放到细胞质中并被迅速降解。[53,54] SDH功能障碍的生物学后果是琥珀酸的蓄积，琥珀酸作为致癌代谢物参与多种肿瘤发生途径，包括缺氧调控和表观遗传重编程。[55,56]

尽管肾上腺副神经节瘤（嗜铬细胞瘤）与生长激素PitNET的关联约在70年前就已描述，[57] 但直到2012年，Xekouki及其同事描述了一例携带第3外显子SDHD生殖系突变（c.298_301delACTC）的患者，该患者表现为双侧肾上腺副神经节瘤（嗜铬细胞瘤）和同时存在的生长激素PitNET，才真正理解了这两种神经内分泌肿瘤之间的遗传因果关系。该PitNET在SDHD位点显示等位基因缺失（LOH），SDHD和SDHB蛋白表达均降低，且低氧诱导因子1α（HIF-1α）水平升高。[58]

SDH缺陷性PitNET极为罕见，在未选择的肿瘤系列中仅占PitNETs的0.3%。[59] 最常见的SDH缺陷性PitNET类型为泌乳素细胞型，其次是生长激素细胞型和无功能性PitNET。这些肿瘤往往体积较大且临床侵袭性强，[52,60,61] 且已报道过转移性PitNET病例。[62] 总体而言，SDH缺陷性PitNETs表现出与非SDH缺陷性PitNETs相同的典型结构和形态学特征，[52,59–61,63] 但细胞质内空泡的出现似乎具有特征性，应提示病理医生注意可能的SDH综合征。[62,64,65] 然而，鉴于SDH缺陷性PitNETs极为罕见，除非家族史提示可能的SDH综合征，否则对SDHB蛋白缺失进行常规免疫组化筛查或对SDH突变进行基因筛查并不合理。[59] 考虑到SDH缺陷性PitNETs的侵袭性表型和潜在转移播散风险，所有已知携带SDH基因突变的患者均应对PitNETs进行内分泌学和影像学筛查，尽管这些肿瘤的发生率极低。[43]

SDHB免疫组化是识别SDH缺陷综合征背景肿瘤的有效工具。[66] SDHB免疫染色在SDH功能正常细胞中呈颗粒状细胞质模式（"线粒体模式"），SDHB表达的整体缺失与编码SDH复合物的基因突变相关。[67] 由于几乎所有SDH基因突变均为生殖系突变，SDHB免疫组化染色缺失一致地与SDH缺陷综合征相关。[67] 病理医生在解读SDHB免疫染色时应谨慎。当肿瘤细胞阴性且内部对照（内皮细胞）阳性时，认为SDHB免疫反应性为真实阳性。值得注意的是，SDHB异常细胞质染色已被描述，可能被误判为"保留"，这代表一个可能的诊断陷阱。[68] 肿瘤细胞中的异常细胞质表达包括缺乏明确颗粒性的弱弥漫性细胞质染色，以及异常的胞内分布，如球形核周浓集。[67,68] 在这些病例中，经仔细检查整个肿瘤后，通常可识别出令人信服的完全缺失区域。[68]

家族性孤立性垂体腺瘤

FIPA于1990年代末被描述为在MEN1综合征和Carney复合征等综合征性疾病背景之外发生的家族性PitNETs。[69] FIPA约占PitNETs的2%，是一种不完全外显的常染色体显性遗传病，在2名或2名以上相关家庭成员中发生PitNETs，且无已知的家族性或遗传性综合征。[7]

大多数FIPA病例无已知遗传病因，但约20%的FIPA患者可检测到位于11q13染色体的芳烃受体相互作用蛋白（AIP）基因的生殖系突变。[70,71] AIP基因编码一种330个氨基酸的蛋白质，[72] 该蛋白与泌乳素细胞和生长激素细胞中的分泌颗粒相关。[7,72] 大多数AIP基因突变为无义突变、错义突变、移码突变、剪接突变和启动子突变，导致过早的终止密码子，而不到10%的遗传变异为大片段缺失。[43]

AIP突变诱导垂体肿瘤发生的确切机制尚未完全阐明，但已知AIP基因突变可：（1）改变芳烃受体（AhR）的正常功能，从而改变正常的细胞周期调控；[73] （2）阻断未配体的RET通路，从而促进生长激素细胞存活，导致生长激素细胞增生和PitNET，[74] 以及刺激PKA活性（已知是垂体肿瘤发生的易感因素）。[75] 因此，AIP突变患者易早期发生具有侵袭性特征（如局部浸润）的大PitNETs。[76–78] 大多数患者发展为与肢端肥大症相关的生长激素PitNETs，其次是泌乳素细胞肿瘤，较少见的为无功能性PitNETs。[7] 值得注意的是，AIP突变患者的生长激素PitNETs生长抑素受体2表达低，对兰瑞肽等生长抑素类似物的治疗敏感性较差。[79]

组织学上，FIPA背景下的PitNETs更常表现为疏颗粒生长激素细胞肿瘤（图5），但不显示FIPA特异性形态学特征。因此，病理医生缺乏用于识别FIPA的诊断形态学工具。此外，AIP免疫组化表达对于识别FIPA患者并无帮助，因为散发性生长激素PitNETs（尤其是疏颗粒型或经生长抑素类似物治疗者）的AIP表达也呈降低或阴性。[80] 然而，当病理医生在青少年或儿童中遇到疏颗粒生长激素PitNETs，尤其是肿瘤具有局部侵袭性时，可以提醒临床医生注意可能与FIPA相关。

图5 疏颗粒生长激素PitNET的示例，由具有中度核多形性和淡嗜酸性胞质的细胞组成。特征性地，肿瘤细胞显示胞质纤维体，表现为核旁、淡染、球形、嗜酸性结构（A），CAM 5.2强阳性（B）。生长激素免疫反应性微弱，并非所有肿瘤细胞均可见（C）。

X连锁肢端巨大症

X连锁肢端巨大症（XLAG）通常见于女性，特征为早期发病（4岁以下）的垂体巨人症，由明显的生长激素过多引起，大多数病例伴高泌乳素血症。其他常见的临床特征包括肢端增大、面容粗糙、食欲增加，以及较少见的黑棘皮病、睡眠呼吸暂停/鼾症和多汗症。[81,82] 生长激素和泌乳素过多由混合性生长激素-泌乳素PitNETs引起，这些肿瘤具有典型的窦状和小叶状结构，常伴钙化和滤泡样结构。[82] 少数患者中，生长激素高分泌是由于生长激素细胞增生所致。

XLAG是一种极为罕见的疾病，报告病例不到40例。[43] 其病因是GPR101基因（Xq26.3）的体细胞或生殖系基因组微重复。GPR101基因（Xq26.3）编码一种G蛋白偶联孤儿受体，因其目前未与已知配体相关联。[43] 在人类中，胎儿和青少年垂体中可观察到GPR101编码蛋白的免疫组化表达和/或GPR101基因的过表达，但在成人组织中未见，提示其表达具有年龄依赖性。[83,84] 在PitNETs中，GPR101仅在XLAG患者中过表达，在散发性生长激素PitNETs患者中缺失。[83] XLAG的致病机制尚未完全阐明。

已知GPR101与G蛋白偶联，其过表达可诱导环磷酸腺苷（cAMP）产生增加，这可能会促进垂体增生和垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）的发展。83,85

**甲状旁腺**

在大约5%至10%的病例中，甲状旁腺增生以多腺体疾病的形态出现，可发生在遗传性肿瘤综合征[多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）、多发性内分泌腺瘤病2A型（MEN2A）、多发性内分泌腺瘤病4型（MEN4）及甲旁亢-颌骨肿瘤（HPT-JT）综合征]或家族性非综合征性疾病[家族性孤立性甲旁亢（FIHP）、家族性低尿钙性高钙血症（FHH）、新生儿重度甲旁亢（NS-HPT）]的背景下（表3），这些疾病通过不同机制使个体易患甲状旁腺功能亢进（框2）。86,87

**表3 在遗传性肿瘤综合征或家族性非综合征性疾病背景下出现的甲状旁腺病变**

| 疾病 | 基因 | 编码蛋白 | 甲状旁腺肿瘤 | 分类 |
|------|------|----------|--------------|------|
| MEN1 | MEN1 | MENIN | 多发腺瘤和癌（极罕见） | 综合征性肿瘤综合征 |
| MEN2A | RET | RET | 多发腺瘤 | |
| MEN4 | CDKN1B | p27 | 单发腺瘤 | |
| MEN5 | MAX | MAX | 多发腺瘤 | |
| HPT-JT | CDC73 | Parafibromin（副纤维瘤蛋白） | 癌、非典型肿瘤和腺瘤 | |
| FIHP | MEN1, CASR, CDC73, GCM2 | MENIN, CaSR, Parafibromin, GCMb | 多发腺瘤 | 非综合征性疾病 |
| FHH1 | CASR | CaSR | 功能障碍 | |
| FHH2 | GNA11 | Gα11 | 功能障碍 | |
| FHH3 | AP2S1 | 适配蛋白σ亚单位 | 功能障碍 | |
| NS-HPT | CASR | CaSR | 增生 | |

FHH指家族性低尿钙性高钙血症；FIHP指家族性孤立性甲旁亢；HPT-JT指甲旁亢-颌骨肿瘤综合征；MEN指多发性内分泌腺瘤病；NS-HPT指新生儿重度甲旁亢。

**框2 遗传性甲状旁腺肿瘤的特征**

| 综合征/疾病 | 典型甲状旁腺模式 | 关键病理/临床线索 | 主要基因/机制 |
|------------|-----------------|------------------|--------------|
| MEN1 | 多腺体疾病，异时性或不同时性发病；现被认为属于多腺体腺瘤而非真正的增生。 | 在多腺体疾病中应予以怀疑，尤其合并其他MEN1肿瘤时；仅凭形态学无法与散发性腺瘤区分。 | MEN1 |
| MEN2A | 通常为单发或多发腺瘤，部分RET相关疾病中可出现轻度甲旁亢。 | 当甲状腺髓样癌患者或已知MEN2背景的患者出现原发性甲旁亢（PHPT）时，应予以考虑。 | RET |
| MEN4 | 通常为单腺体腺瘤；原发性甲旁亢是主要临床表现。 | 当存在类似MEN1的表型但MEN1检测结果为阴性时应予以考虑。 | CDKN1B/p27 |
| MEN5 | 常为多腺体腺瘤或与MAX相关肿瘤相关的高钙血症。 | 病理通常无特异性；临床背景至关重要。 | MAX |
| HPT-JT | 常为单发腺瘤或癌；随访中可出现异时性病变。 | 呈片状生长、鹿角形血管、囊性变、嗜酸性细胞、核周胞质清除、核增大及多核化。发现癌特征、囊性变或parafibromin缺失时应高度怀疑。这是主要具有有用形态学线索的综合征。parafibromin免疫组化有辅助价值。 | CDC73 |
| FIHP | 无综合征特征的家族性原发性甲旁亢；可为多腺体或单腺体。 | 诊断依赖于家族史和分子检测，而非组织学。 | MEN1、CDC73、CASR或GCM2变异的不完全外显 |
| FHH | 非真正的甲状旁腺肿瘤模式；为持续性高钙血症的生物化学紊乱。 | 甲状旁腺可正常或轻度增生；形态学不具有诊断意义。当血钙升高但尿钙降低、PTH不适当正常时应予怀疑。 | CASR、GNA11、AP2S1 |
| NS-HPT | 严重早发型甲状旁腺功能亢进。 | 诊断不需要特征性组织学。在伴有严重高钙血症和骨骼脱矿的新生儿/婴儿中应考虑。 | CASR纯合突变 |

**多发性内分泌腺瘤病1型综合征**

在MEN1综合征中，原发性甲旁亢（PHPT）是最早出现且最常见的内分泌异常，影响>93%的患者，50岁时外显率为75%，70岁时外显率>90%，无明显性别偏好。在约三分之二的病例中，它是首发临床表现。88–92 患者特征性地表现为多腺体受累，呈异时性或不同时性发病，传统上被认为是甲状旁腺增生。然而，由于这些病变属于克隆性增殖，93 最新版WHO分类将其归为多腺体腺瘤。94,95 目前，"甲状旁腺增生"这一术语仅用于继发性和三发性甲旁亢背景下罕见的多腺体疾病病例。95

MEN1综合征中的甲状旁腺腺瘤与非MEN1相关腺瘤具有相同的形态学特征，因此简单的形态学分析对于识别MEN1患者并无帮助。甲状旁腺腺瘤表现为边界清晰或包膜完整的上皮增殖，形成片状、巢状、索状或假滤泡结构，伴随精细的毛细血管网络和稀少或缺乏的脂肪间质。在超过半数的病例中，可在边缘观察到萎缩的甲状旁腺组织。肿瘤通常由主细胞组成，但也常可见主细胞、过渡细胞、嗜酸细胞和透明细胞的混合（图6）。显示宽纤维带、坏死或在缺乏侵袭性生长的情况下出现增高的有丝分裂计数的病例，被定义为非典型甲状旁腺肿瘤（图7）。MENIN免疫组化可能有助于MEN1相关和非MEN1相关腺瘤的鉴别诊断，但值得注意的是，MENIN表达缺失也可发生于散发性病例。96,97

**图6** 由主透明细胞（A）和嗜酸细胞（B）组成的甲状旁腺腺瘤。两种情况下，周边均可观察到非肿瘤性甲状旁腺组织。

**图7** 非典型甲状旁腺肿瘤，特征为纤维带将甲状旁腺实质分隔成小叶，但缺乏明确的恶性征象，如包膜、血管或神经周围侵犯，或向相邻结构的侵犯。

**多发性内分泌腺瘤病2型综合征**

多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）是一种常染色体显性遗传的肿瘤综合征，由位于10q11.2染色体的RET原癌基因的激活突变引起，98 包含两种亚型：MEN2A（95%）和MEN2B（5%）。MEN2A是经典形式，特征为甲状腺髓样癌（MTC）的发生，常伴发肾上腺副神经节瘤和/或甲状旁腺肿瘤。MEN2A的变异型包括孤立性MTC（以前称为家族性MTC），99 MEN2A伴皮肤藓状淀粉样变，以及MEN2A伴Hirschsprung病。MEN2B是较罕见的亚型，特征为侵袭性MTC伴肾上腺副神经节瘤、口腔和肠道神经节瘤以及马凡样体态。MEN2A的年发病率约为每1,973,500人中有1例，而MEN2B则为每38,750,000人中有1例。MEN2的患病率估计约为每30,000人中1例。男女比例约为1:1，尽管一些研究显示女性略多。99,100 MEN2患者表现为MTC的体征和症状。20%至30%的MEN2A患者可出现甲旁亢，但孤立性家族性MTC（MEN2A的一个亚型）患者除外；MEN2B患者则不出现甲旁亢。101

甲旁亢通常在平均38岁时出现，晚于MTC诊断数年，后者是该综合征最早和最常见的表现。甲旁亢通常较轻，可由单发或多发甲状旁腺腺瘤引起。102,103 这些甲状旁腺肿瘤具有与散发性及MEN1相关肿瘤相同的形态学特征。

在遗传水平上，MEN2A和MEN2B由不同的RET氨基酸替换模式引起。RET基因是一种编码酪氨酸激酶受体的原癌基因，与细胞增殖、分化和存活相关。104 MEN2A综合征中的RET突变影响胞外半胱氨酸残基，促进配体非依赖的二聚化和构成性RET活性；而在MEN2B中，RET突变由酪氨酸激酶域中单个氨基酸的改变引起，解除RET自身抑制，产生更具活性的RET激酶活性，可在无配体情况下促进信号传导。98 除引起RET结构和激活的内在生物化学改变外，这些RET突变还会改变RET的细胞定位、相互作用和下调机制，从而延长或错误定位RET活性。因此，MEN2综合征并非单一疾病，而是包含不同亚型的疾病谱，各亚型在肿瘤侵袭性和肿瘤与临床特征的关联方面存在差异。

**多发性内分泌腺瘤病4型综合征**

原发性甲旁亢是MEN4综合征的主要症状，在80%至90%的患者中可观察到。与MEN1相比，患者中女性更为常见，且发病年龄更晚（平均60岁）。105,106 在大多数病例中，甲旁亢由单腺体腺瘤引起，甲状旁腺切除术后未观察到复发。24 甲状旁腺腺瘤在形态学上与散发性病例无差异。

**多发性内分泌腺瘤病5型综合征**

MEN5综合征患者常出现高钙血症，在大多数情况下，这与多腺体甲状旁腺腺瘤相关，后者具有与散发性病例相同的形态学特征。30 偶尔有报道，其他MAX相关肿瘤异位分泌PTH或PTHrP可引起甲旁亢。107

**甲旁亢-颌骨肿瘤综合征**

甲旁亢-颌骨肿瘤（HPT-JT）综合征是一种常染色体显性遗传病，由CDC73基因致病性胚系突变或缺失引起，导致95%的病例发生甲状旁腺腺瘤或癌，25%至50%的患者出现纤维骨性颌骨病变，更罕见的是子宫和肾脏肿瘤，包括错构瘤和Wilms瘤。108,109 HPT-JT综合征是甲旁亢的罕见原因，约占非选择性甲状旁腺肿瘤的0.2%。110 然而，原发性甲旁亢是HPT-JT的典型表现（85%的患者），中位发病年龄为26岁。111 在大多数病例（60%至80%）中，患者表现为单个肿瘤，为腺瘤或癌，但随访中常出现异时性肿瘤。112–114

CDC73位于1q31.2染色体上，编码核蛋白parafibromin，这是聚合酶相关因子1复合物（PAF1C）的关键组分，可与RNA聚合酶II结合并调节转录。109–116 CDC73的蛋白截断变异在HPT-JT中高达80%的胚系突变中可见，117 产生异常parafibromin，后者与核β-连环蛋白发生异常相互作用，增加细胞周期蛋白D1的表达，从而刺激增殖。118,119

HPT-JT综合征患者的甲状旁腺肿瘤显示片状生长模式，伴有特征性血管结构（鹿角形血管）和囊性变，由具有嗜酸性胞质、核周胞质清除和核增大（偶有多核化）的细胞组成（图8）。110,112 在31%的病例中，肿瘤显示甲状旁腺癌的诊断特征，包括明确的局部侵犯、血管空间侵犯和/或转移。95 观察到上述形态学特征时应强烈建议进行parafibromin免疫组化检测，该检测显示parafibromin缺失，反映CDC73的双等位基因突变。值得注意的是，当肿瘤细胞的parafibromin核染色完全缺失（尽管非肿瘤细胞中parafibromin核表达保留）时，肿瘤被认为是parafibromin缺失的。110,120,121 由于在胚系或体细胞CDC73突变之外，甲状旁腺癌极为罕见，因此所有甲状旁腺癌患者，即使没有已知的家族史，都应考虑HPT-JT综合征的可能性。110,120 然而，重要的是要认识到某些CDC73点突变可能与parafibromin免疫反应性保留相关。因此，甲状旁腺肿瘤中parafibromin阳性染色本身并不排除HPT-JT综合征的诊断。在这些病例中，PGP9.5免疫组化可能有帮助，因为弥漫强表达常见，可提高parafibromin检测的敏感性。114,120,122

**图8** Parafibromin缺失的甲状旁腺肿瘤显示特征性表现，包括纤维化和明显血管（A）以及颗粒状嗜酸性胞质和核周晕（B）。Parafibromin免疫染色在肿瘤细胞中整体缺失，而在内皮和间质细胞中保留（C）。

总之，年轻起病（尤其<40岁）、大肿瘤、囊性变、甲状旁腺癌特征、血清甲状旁腺激素水平显著升高以及严重高钙血症，即使家族史阴性，也应提示HPT-JT综合征的可能性。Parafibromin阴性强烈支持HPT-JT综合征的诊断，并提示进行遗传检测。110,123 最后，还需注意的是，体细胞CDC73突变患者也可观察到parafibromin缺失。因此，在没有遗传学确认的情况下，不应将其作为HPT-JT综合征的决定性标志物。

硬化性骨瘤和其他临床表现的发生率较低，且通常在甲状旁腺肿瘤出现之后才发生。因此，病理学家的主要挑战在于处理甲状旁腺病变时识别该肿瘤综合征。

**引起原发性甲旁亢的家族性非综合征性疾病**

这些疾病包括三种不同类型的疾病，其中甲状旁腺肿瘤不伴有其他非甲状旁腺疾病。识别这些综合征需要了解临床背景和突变分析。

家族性孤立性甲旁亢（FIHP）是原发性甲旁亢的非综合征性病因，由MEN1、CDC73或CASR基因中致病性变异的不完全外显所致。87 此外，位于6p24.2染色体的GCM2激活突变已在约20%的FIHP患者中被报道。124

家族性低尿钙性高钙血症（FHH）是一种异质性疾病，有3种变异型，分别由参与钙感受机制的3个基因之一的失活突变引起：125,126

- CASR编码钙感受受体（FHH1，即1型）；
- GNA11参与钙感受受体信号传导（FHH2，即2型）；
- AP2S1调节钙感受受体内吞（FHH3，即3型）。

80%的受累个体表现为终身性血清钙浓度升高、尿钙排泄降低和循环甲状旁腺激素水平正常。患者通常无症状，尽管部分受累成人可能发展为胰腺炎或软骨钙质沉着症。

新生儿重度甲旁亢（NS-HPT）由CASR的纯合突变或复合杂合突变引起。

症状通常在出生后头6个月内显现，患者表现为严重的高钙血症、骨骼脱钙、骨骼畸形、骨折、便秘和脱水。87

**胸部神经内分泌肿瘤**

肺和胸腺神经内分泌肿瘤（NETs）的绝大多数为散发性，但在少数患者中，它们可在MEN1综合征的背景下发生，也有罕见病例在MEN4或Cowden综合征患者中描述过。127 由于肺和胸腺NETs均无特异性形态学特征能够表明其属于遗传性肿瘤综合征，因此我们将按器官而非按综合征对这类肿瘤的主要临床病理特征进行讨论。

**肺神经内分泌肿瘤**

在MEN1患者中，肺NETs的发病率比既往认为的更高，在4.8%至6.6%的病例中被观察到，估计患病率为2%至8%。诊断时中位年龄为43岁，且与吸烟无关联。128–130 在大多数情况下，肺NETs在临床上无症状，在筛查中经影像学发现。然而，极少数病例表现为与激素过度分泌相关的内分泌症状，包括类癌综合征、库欣综合征和肢端肥大症。131

散发性和MEN1相关肺NETs均使用相同的WHO标准进行分类，包括有丝分裂计数和坏死的存在。然而，我们确信Ki67增殖指数应始终纳入病理报告中。采用这一方法，大多数MEN1相关肺NETs被分类为典型类癌（TC）/NET G1，130 通常表现为惰性行为和良好预后，132 据报道10年生存率约为88%。129 在一项系列研究中，肺NET的存在似乎并未降低患者的总生存期。129 然而，值得注意的是，在3%至16%的患者中观察到了远处转移。128,129 恶化预后的预后因素似乎包括非典型类癌（AC）亚型以及淋巴结和/或远处转移的存在。129 在一篇文章中，观察到3个肿瘤中存在肿瘤小体（tumorlets）和支气管肺神经内分泌细胞增生等前驱病变（图9），以及多灶性肿瘤的发生。130

**图9** 受MEN1综合征影响患者的前驱神经内分泌病变包括支气管肺神经内分泌细胞增生，其特征为神经内分泌细胞在细支气管黏膜内的增生（A），对嗜铬粒蛋白A强阳性（B），以及肿瘤小体，即神经内分泌细胞的结节性增生，侵入细支气管壁以外但小于5毫米（C），且对嗜铬粒蛋白A阳性（D）。

除了MEN1综合征外，肺NETs还可在Cowden综合征（CS）中发生。确实，最近描述了一位确诊CS的患者发生了多个支气管典型类癌和肿瘤小体。133 CS是一种罕见的常染色体显性遗传病，由位于10q22-23的PTEN抑癌基因突变引起。134 CS患者发生多种不同良恶性肿瘤的风险增加，包括甲状腺滤泡状、乳腺、子宫内膜和肾细胞肿瘤。此外，他们还可表现为巨头畸形、智力障碍、脂肪瘤、毛根鞘瘤、纤维瘤、乳头状皮肤病变和胃肠道错构瘤性息肉。134,135

**胸腺神经内分泌肿瘤**

估计MEN1患者中胸腺NETs的患病率为2%至8%，但它们对MEN1患者的发病率和死亡率有显著贡献，是具有侵袭性的肿瘤，超过50%的病例存在转移，并导致高达20%的MEN1相关死亡。131 因此，有人提出对携带MEN1突变的年轻人，无论是否有甲状旁腺功能亢进征象，均应进行预防性胸腺切除术，旨在降低胸腺NETs的发生风险并改善预后。131,132 无论如何，MEN1综合征患者应谨慎地进行胸腺NETs的筛查，每1至2年进行一次胸部影像学检查。17 胸腺NETs更常见于第五个十代生命的男性136–138，并使用当前WHO提出的标准进行分类，这些标准与肺NETs的标准有重叠。

除了MEN1综合征外，胸腺NETs还已在MEN4综合征的背景下被描述。23

**消化系统**

消化系统是神经内分泌肿瘤（NETs）最常见的起源部位。本章重点讨论提示遗传性发病机制的消化系统NETs最具提示性的病理特征。讨论了与种系突变相关的特征性形态学表现，并提供了免疫组织化学分析在诊断、预后和预测方面的意义概览（在适用时）。框3和框4总结了提示遗传性NET的形态学线索以及消化系统中遗传性NET的模式。

**框3：提示消化系统遗传性NET的形态学线索**

| 部位 | 形态学线索 | 为何提示遗传性疾病 |
|------|-----------|-------------------|
| 胰腺 | 多灶性NETs或大量微肿瘤小体 | 遗传性NETs，尤其是MEN1相关的PanNETs，通常为多发而非孤立性 |
| 胰腺 | 瘤周组织中的增生性或增生性胰岛 | 这些是提示MEN1/MEN4综合征可能性的最强组织学线索之一 |
| 胰腺 | 主病灶旁的微肿瘤 | 支持遗传性病例中观察到的场效应/前驱病变模式 |
| 胰腺 | 胰岛中异常的胰岛素和胰高血糖素分布 | 这种异常的内分泌结构是遗传性NETs的特征 |
| 胰腺/十二指肠 | 多个同步原发肿瘤 | 腺体或十二指肠内的多发病灶提示遗传易感性 |
| 小肠 | 多个同步回肠/空肠NETs | 家族性小肠NETs更常为多发，且发病更早（但散发性多发回肠NETs并不少见） |
| 任何分化良好的NET | 预期外较早发病和/或多灶性 | 并非纯粹的形态学特征，但在病理实践中，这种组合应促使考虑遗传性疾病 |

**框4：消化系统中遗传性NET的模式**

| 综合征 | 最具提示性的病理模式 | 典型部位/肿瘤类型 | 关键微观线索 |
|--------|---------------------|-------------------|-------------|
| MEN1 | 多灶性微肿瘤，常伴有多发性显微病变背景 | 胰腺和十二指肠；多个胰腺NETs、十二指肠胃泌素瘤，有时胸腺NETs | 多个同步小病灶、神经内分泌细胞增生和异质性肽类表达；总体模式比单一诊断形态更重要 |
| VHL | 伴透明细胞变性的胰腺NETs，常伴有囊性/浆液性病变背景 | 胰腺；通常为无功能性PanNETs，有时为混合性浆液性囊腺瘤-PanNET病变 | 透明细胞细胞学是最强的形态学线索；肿瘤常为实性、梁状或腺样，可为多发性。CAIX免疫组化可能有帮助 |
| NF1 | 十二指肠生长抑素瘤模式，常为壶腹周围 | 十二指肠/壶腹周围区域；以生长抑素产生的NETs为主 | 砂粒体是经典线索，尤其在十二指肠生长抑素瘤中；否则形态学通常不具特征性 |
| TSC | 胰腺NETs有时较小且多灶性，但通常无独特特征 | 胰腺；罕见的pNETs，有时为胰岛素瘤或胃泌素瘤 | 大多数病例无高度特异性形态学；当PanNETs出现在年轻患者中或为多发病灶时，尤其是伴有其他综合征表现时，应提高怀疑 |

**胰腺**

据报道，遗传性胰腺神经内分泌肿瘤（PanNENs）在全部PanNENs中的发生率约为10%。139 然而，近期研究建议，这些肿瘤中种系突变的实际频率可能介于20%至30%之间，接近副神经节瘤，从而为在PanNENs中普遍引入种系检测提供了依据。140,141 早期识别遗传性PanNEN具有重大临床价值，既可用于管理高危家庭成员，也可用于指导治疗策略。事实上，这些患者目前已有新的分子靶向治疗选择。141

病理学家不仅准确诊断和分型PanNENs中发挥核心作用，还应在识别可能指向种系病因的特异性形态学特征方面发挥关键作用。此外，病理学家在选择最适合后续分子分析的组织学材料方面也至关重要。

目前关于PanNENs种系突变的大多数数据涉及神经内分泌肿瘤（PanNETs）。然而，在约4.5%的胰腺神经内分泌癌（PanNECs）中也已发现种系突变。这些突变经常涉及TP53、RB1等关键癌症基因以及参与同源重组修复（HRR）的基因，这与PanNECs与非神经内分泌胰腺癌之间发病机制重叠的已知情况一致。3,142,143

**与PanNET相关的遗传综合征**

PanNET中最常见的种系突变通常见于家族性综合征。以下按其在PanNET病例中的频率高低列出了最常见的遗传综合征。但应注意，DNA修复基因（如BRCA2、MUTYH、CHECK2等）的种系突变已在相当比例的胰腺肿瘤中被发现。139 此外，PanNETs也已在Lynch综合征144,145以及与SDH缺陷相关的单个报道146中被描述，尽管频率较低。

**多发性内分泌腺瘤病1型综合征**

MEN1综合征的遗传学和临床病理特征已在之前的章节中描述。大多数MEN1相关的PanNETs为无功能性；在功能性肿瘤中，胰岛素瘤最常见。MEN1相关的胃泌素瘤通常起源于十二指肠，发生于胰腺者极为罕见。

**多发性内分泌腺瘤病4型综合征**

如上所述，MEN4与CDKN1B种系突变相关，其临床表型与MEN1相似。甲状旁腺功能亢进是最常见的表现，其次是垂体前叶肿瘤。MEN4相关的PanNETs报道罕见，甲状腺和肾上腺受累更为罕见。147

**VHL综合征**

VHL综合征是由于位于染色体3p25-26的VHL基因的种系突变所致，该基因编码一种蛋白（pVHL）。pVHL是缺氧诱导因子（HIF家族）的关键调节因子，确保在常氧条件下HIF-α的泛素化和最终降解。148 此外，该蛋白与纤连蛋白介导的细胞外基质组装相互作用，似乎参与p53调控。148 该综合征的临床表现在严重程度上取决于VHL基因的特异性突变，149 包括：脑、脊髓和视网膜血管母细胞瘤、透明细胞肾癌、嗜铬细胞瘤、PanNETs、内淋巴囊肿瘤以及各种器官的囊性病变。148

**神经纤维瘤病1型**

NF1与位于染色体17q11.2的NF1基因的种系突变相关，该基因编码神经纤维瘤蛋白。神经纤维瘤蛋白广泛表达，在中枢神经系统中水平最高。神经纤维瘤蛋白与调控细胞增殖的细胞内通路（RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR）相互作用。该综合征表现出高度可变的表型，取决于特异性分子改变。NF1大多数临床表现涉及神经系统和皮肤，但事实上它是一种多系统疾病。150 在NF1相关的肿瘤中，最常见的是胶质瘤（脑干和视路胶质瘤）、神经纤维瘤和恶性神经鞘瘤。在NF1综合征背景下已报告NETs的发生，十二指肠肿瘤（壶腹区D细胞、生长抑素分泌型NETs）的患病率高于PanNET。151–153 已报告少数PanNET的病例报告和系列研究。154,155

**胰高血糖素细胞增生和肿瘤**

GCHN是一种最近认识到的极罕见综合征，与位于染色体17q25.3的GCGR基因的失活种系突变相关，该基因编码胰高血糖素受体。156 该病以常染色体隐性模式遗传，双等位基因突变患者因GCHN导致胰腺肿大而出现上腹部不适。存在高胰高血糖素血症，但无胰高血糖素瘤综合征的症状。156,157 胰高血糖素受体主要由肝细胞表达。胰高血糖素信号在葡萄糖、氨基酸和脂质代谢中发挥关键作用。GCGR基因的双等位基因失活导致高氨基酸血症和无功能性高胰高血糖素血症。胰腺α细胞中缺乏功能性胰高血糖素受体与一种称为GCHN（Mavash病）的胰腺病变相关。158,159 胰高血糖素过度分泌与α细胞增生之间以及向胰腺中产生胰高血糖素的NETs转变的发病机制联系仍有争议。然而，最近在一例GCHN病例中显示，一个胰高血糖素阳性的NET已发生MEN1基因的体细胞突变，160 这是已知具有PanNET肿瘤潜能的一个遗传过程。最近在一例中描述了肝脏转移的发生。160

**结节性硬化症复合征**

结节性硬化症复合征（TSC）是一种由TSC1（位于染色体9q34）或TSC2（位于染色体16p13）基因种系突变引起的遗传性疾病，这两个基因分别编码硬化蛋白（hamartin）和结节蛋白（tuberin）。它是一种罕见的多系统疾病，以常染色体显性模式遗传，其特征是存在良性肿瘤或错构瘤、皮肤异常和神经系统表现。

受累最广泛的器官包括脑、心、肺、皮肤、肾脏和眼睛。PanNET在TSC患者中属罕见发现，通常在疾病随访过程中偶然发现，随访包括每1至3年进行腹部MRI以评估肾脏病变（血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿）。据报告，TSC相关PanNET的发生率介于0.65%至9%之间，在一所三级儿科中心，PanNET在受TSC影响的儿童中的患病率为267例患者中的11例（4.1%）。目前关于这种关联是否仅与定期MRI导致的诊断敏感性增加有关，还是TSC与PanNET之间可能存在因果关系，仍存在争议。TSC相关PanNET可在TSC1和TSC2突变同时存在的情况下发生，通常为非功能性，但已有10例TSC相关胰岛素瘤的描述。目前尚无系统研究详述TSC相关PanNET的病理学特征，也未发布相关治疗指南。

除上述情况外，与V-Maf鸟肌腱瘤肉瘤癌基因同源物A（MAFA）遗传缺陷相关的家族性胰岛素瘤可极罕见地引起多发性胰岛素瘤。在Cowden综合征背景下曾描述过一例PanNET和一例混合腺泡细胞癌/PanNET，最近还描述了一例伴有MAX基因拷贝数中性杂合性缺失、表现为MAX核染色缺失的PanNET。

**遗传性PanNET的病理特征**

在日常诊断实践中，病理学家应具备识别、怀疑或确认PanNET遗传性质的若干线索。这种细致的实践应整合入患者的多学科管理中，以实现对疾病最全面的理解。不过，也应认识到散发性PanNET与遗传综合征相关肿瘤在疾病特异性患者预后方面并无差异。

**多发性**：多发性肿瘤是MEN1相关PanNET的公认特征。MEN1患者中约85%的PanNET为多发性，平均每位患者有3.2个肿瘤。在另一项研究中，5份远端胰腺切除术标本中微肿瘤的数量介于26至39个之间。与VHL相关的PanNET也表现出同样的多发性特征。总体而言，多发性PanNET的存在，尤其是在年轻患者中，应提示进行全面的临床评估并考虑遗传咨询。此外，发生于遗传综合征中的PanNET，尤其是MEN1中的PanNET，可表现为囊性外观或囊性变/退化。

**肿瘤细胞的特异性特征**：组织学上，VHL相关PanNET的形态学可能具有高度提示性，因为肿瘤细胞常表现为清亮、丰富的微囊性细胞质，使肿瘤呈"透明细胞"外观。有趣的是，这与碳酸酐酶IX（CAIX）的过表达相关，CAIX是一种参与HIF1通路的蛋白质，在VHL综合征中该通路失调。确实，这些方面可能模拟肾透明细胞癌的转移灶。相反，在VHL综合征背景下，肾细胞癌与PanNET同步发生的possibility不应被忽视。为区分这两种实体，必须进行神经内分泌标志物的免疫染色。免疫组化组合可包含肾脏特异性标志物，但需注意，在使用多克隆抗体时，PAX8可能在PanNET中表达。值得注意的是，在MEN1患者中也曾描述过类似透明细胞的富含脂质的PanNET变异型；在这种情况下，α-抑制素的表达（该标志物为VHL相关PanNET所特有）可作为鉴别这两种情况的有用工具。

**激素表达模式**：MEN1相关PanNET中最常识别到的激素是胰高血糖素，其次为胰多肽、胰岛素和生长抑素。多激素性也很常见。异位激素产生，如胃泌素、降钙素和ACTH，可能偶尔发生。

**非肿瘤性胰岛的特征**：在MEN1和VHL中，非肿瘤性胰岛通常正常。在GCHN中，许多胰岛增大，显示α细胞增生，常可察觉其向微肿瘤的转化，最终发展为胰高血糖素阳性的大肿瘤。

**图10** MEN1综合征患者的胰腺神经内分泌肿瘤。在MEN1综合征患者中，通常可发现多发性PanNET。它们可从几毫米大小（A和B）到肉眼可见的较大PanNET（C）。有时，PanNET可表现出囊性变/退化（D）。

**图11** VHL综合征患者的胰腺肿瘤。该图总结了VHL综合征患者胰腺肿瘤的一些最典型特征。常规形态与透明细胞形态共存（A）、纯透明细胞形态（B）和假腺样结构（C）。此外，PanNET与浆液性囊性肿瘤共存是VHL综合征患者胰腺中的典型关联（D）。

**图12** MEN1综合征患者胰腺宏观PanNET的切缘。切缘处PanNET（A–C，红色箭头）对胰高血糖素呈阴性（B），对胰岛素免疫阳性（C）。可观察到两个微PanNET（A–C，黑色和蓝色箭头）。一个微肿瘤（蓝色箭头）对胰高血糖素染色阳性（B），另一个微肿瘤无激素阳性（黑色箭头）。微肿瘤中MENIN核阳性缺失提示MEN1基因突变（黑色箭头标记）（D）。

**图13** 胰高血糖素细胞增生肿瘤病（GCHN，Mavash病）。A. 低倍镜下显示胰腺组织中有大小不一的胰岛和微肿瘤（上半部分，绿色箭头）以及大肿瘤的切缘（下半部分，黑色箭头）。B. 胰高血糖素免疫染色显示大PanNET组织、微PanNET和胰岛均呈阳性。C. 胰高血糖素染色显示从具有正常周围胰高血糖素细胞分布的胰岛（*）到胰高血糖素细胞增生（**）再到胰高血糖素细胞微肿瘤（***）的过渡。

**免疫组化在遗传性PanNET诊断中的作用**

除在NEN的诊断、预后评估和治疗反应预测中的核心作用外，免疫组化也可能具有重要意义，尽管由于特异性不确定，评估多种染色素来棘手。例如，在多发性PanNET的背景下，所谓胰腺胰岛前肿瘤病变中menin核异常阳性已有描述，提示MEN1相关疾病。MEN1相关PanNET中可观察到menin表达改变，但散发性PanNET中也经常见到。在类似的形态学背景下，p27核免疫染色缺失提示MEN4。此外，如前所述，HIF通路相关蛋白质如CAIX和α-抑制素的过表达可提示VHL相关肿瘤。Tuberin表达缺失已在TSC相关PanNET中报告，tuberin免疫组化近期已被验证作为遗传分析的替代方法。最后，SDHB和错配修复（MMR）蛋白免疫组化可分别揭示SDH缺陷或Lynch综合征背景下的遗传性PanNET。

**胃**

大多数胃NET由组胺产生性肠嗜铬样（ECL）细胞组成，根据其发生的临床病理背景分为5个亚型。该分类由肿瘤周围泌酸黏膜的形态学、窦部G细胞增生的存在、高胃泌素血症、MEN1综合征背景、低酸或无酸症、针对壁细胞和/或内因子的自身抗体以及大细胞性贫血来界定。在ECL细胞NET中，2型特异性发生于MEN1综合征背景下，目前约占所有ECL细胞NET的1%。2型ECL细胞NET患者因十二指肠或更罕见的胰腺胃泌素瘤而出现高胃泌素血症。重要的是，散发性胃泌素瘤患者不会发展出胃NET，提示MEN1患者中存在的遗传改变对于使ECL细胞易感于胃泌素介导的增殖是必需的。

肿瘤通常为多发性，大小小于2厘米，主要局限于黏膜和黏膜下层，为1级或2级。与其他ECL细胞NET类型一样，肿瘤显示微小叶和/或小梁状生长模式，由形态一致的细胞组成，具有单形性圆形核，呈典型的"盐和胡椒"染色质分布，核仁小，胞质丰富嗜酸性颗粒状。无坏死，有丝分裂罕见。在胃泌素刺激下，肿瘤周围泌酸黏膜增厚（增生性高分泌性胃病），在约85%和20%的病例中分别观察到不同种类的增生性和不典型增生ECL细胞增殖。由于ECL细胞NET的形态学与其他ECL细胞NET重叠，必须结合肿瘤周围黏膜的评估以及胃泌素血清水平信息才能正确诊断。在散发性胃泌素瘤患者中也可观察到增生性ECL细胞增殖，但不典型增生病变极其罕见（2%），且ECL细胞NET似乎不会发展，这再次强调了遗传背景在胃泌素相关ECL细胞前肿瘤和肿瘤性增殖发病机制中的重要性。MENIN免疫组化对诊断无帮助，因为MEN1突变和杂合性缺失也可发生在17%至73%的1型ECL细胞NET中。

**图14** 2型ECL细胞肿瘤。2型ECL细胞肿瘤的特征为单形性、分化良好的神经内分泌细胞增殖。可见少量非萎缩性肿瘤周围腺体（A）。Grimelius银染色（B）在肿瘤中呈阳性（图像右侧），并在肿瘤周围黏膜中显示线性和微结节性ECL细胞增生（图像左侧）。该患者患有MEN1综合征，表现为十二指肠胃泌素瘤（C），由胃泌素阳性细胞组成（D）。

2型ECL细胞NET的5年总生存率介于60%至90%之间。预后在很大程度上取决于胃泌素瘤相关Zollinger-Ellison综合征的管理，尽管在约20%和10%的患者中分别观察到淋巴结转移和远处转移。在MEN4综合征背景下，曾描述过伴有CDKN1B突变和P27Kip1表达降低的胃NET。

**十二指肠和十二指肠乳头**

十二指肠/乳头NET罕见，大多为非功能性，尽管十二指肠可被视为一个"激素高分泌综合征富集部位"，特别是就胃泌素瘤而言。我们小组最近的一项研究表明，无论临床高分泌综合征如何，根据激素和转录因子表达进行肿瘤细胞的免疫组化分型是确定肿瘤侵袭性的重要参数。一小部分但特征明确的十二指肠/乳头NET发生于遗传性癌症易感综合征背景下，主要是MEN1和NF1。

约10%的十二指肠/乳头NET发生于MEN1综合征背景下，主要表现为多发性胃泌素瘤，伴有胃酸分泌过多、多发消化性溃疡、腹泻和胃食管反流（Zollinger-Ellison综合征，ZES）。在MEN1合并ZES的患者中，腹部影像可检测到较大的胰周淋巴结转移，而较小的十二指肠/乳头原发灶可能难以识别。在MEN1综合征背景下，曾描述过极罕见的生长抑素产生性NET。MEN1综合征相关十二指肠和乳头肿瘤的病理学特征与散发性肿瘤基本相似。然而，多发病灶的存在以及前驱改变（如十二指肠黏膜中G细胞和D细胞增生）的识别是提示潜在遗传易感性的重要线索。

约10%的NF1患者可发生生长抑素分泌性肿瘤。这些NET通常为非功能性，且几乎总是位于乳头区，并占该部位所有生长抑素分泌性肿瘤的约20%。在基因组水平上，除NF1双等位基因失活外，该肿瘤还存在染色体22的缺失/杂合性丢失的复发改变。NF1中生长抑素分泌性NET的病理学表现与散发性肿瘤相似，呈管腺型伴腔内砂粒体，在NF1病例中砂粒体似乎更多见，且罕见地可见黏液样物质。这些生长模式有时可能被误判为低级别腺癌。仔细的形态学观察以及使用一般神经内分泌标志物和生长抑素进行免疫组化染色对于正确诊断至关重要。

**图15** 乳头生长抑素产生性肿瘤。NF1患者中常见的乳头生长抑素产生性肿瘤，以浸润性生长为特征，由形成假腺样结构的分化良好细胞组成（A）。在高倍镜下可清晰可见砂粒体（B）。肿瘤细胞对生长抑素呈强弥漫性免疫阳性（C）。

**远端小肠**

空肠-回肠NET占该部位恶性肿瘤的40%，大多数为散发性。斯堪的纳维亚的研究表明，一级亲属中这些肿瘤的风险相对增加。最近，流行病学研究也证实二级和三级亲属中存在遗传易感性，家庭中至少有两个受累成员即定义为家族性空肠-回肠NET。

然而，关于空肠/回肠家族性NETs的遗传驱动因素的搜索尚未取得确定性结果。22? 总体而言，空肠-回肠NETs的遗传学和分子图谱未能提供关于可能遗传性异常的显著线索。事实上，这些肿瘤的肿瘤突变负荷在所有人类恶性肿瘤中最低，且从未检测到反复出现的基因突变。3,22? 少数研究曾提出IPMK（肌醇多磷酸多激酶基因）22?、MUTYH和OGG122?,22?以及18号染色体改变等候选基因突变，但这些均未经大规模研究证实。22?,23?**直肠** 部分结直肠神经内分泌癌已知与结直肠癌相关遗传综合征（家族性腺瘤性息肉病、Lynch综合征、MYH相关性息肉病和CHEK2相关癌症综合征）有关，但这些综合征仅极少涉及直肠NETs。231 "经典"NETs相关综合征（MEN1、VHL、NF1和TSC）通常不涉及直肠NETs。不过，已报告了一例NF1患者出现多发性直肠NETs以及一例TSC患者出现直肠L细胞NETs的病例。232,233**结论** 现代病理学在形态学、临床信息和遗传学之间架起了一座天然的桥梁。在遗传性神经内分泌肿瘤的背景下，病理学家在识别肿瘤增生的特征性形态学特点以及识别相关癌前病变方面发挥着关键作用。免疫组化和体细胞分子检测可支持对遗传性疾病的怀疑、帮助确认诊断，并在某些情况下为种系遗传检测提供依据。多学科团队内部的持续互动确保了信息的双向流动，这对于患者的最佳管理至关重要。