《Inorganica Chimica Acta》：Copper(I)–triphenylphosphine complexes with thiourea and related sulfur-donor ligands: physicochemical characterization, biomolecular interactions, and in vitro anticancer properties
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摘要合成了一系列通式为CuBr(PPh?)?(L)的一价铜配合物，其中L代表硫脲及结构相关的含硫酮配体，旨在系统研究硫供体配体修饰相关的构效关系。配合物通过CuBr(PPh?)?的配体取代反应获得，并通过光谱分析和解析技术进行了表征；配合物2和4的单晶X射线衍射分析证实了Cu
摘要
合成了一系列通式为CuBr(PPh?)?(L)的一价铜配合物，其中L代表硫脲及结构相关的含硫酮配体，旨在系统研究硫供体配体修饰相关的构效关系。配合物通过CuBr(PPh?)?的配体取代反应获得，并通过光谱分析和解析技术进行了表征；配合物2和4的单晶X射线衍射分析证实了Cu(I)中心周围存在扭曲的四面体配位几何构型。对硫供体配体的系统性修饰可实现理化性质的调控，尤其是溶解度和亲脂性，Log D值范围从?0.27到0.57，并且与生物分子相互作用差异相关。DNA结合研究显示所有配合物均表现出荧光猝灭现象，且相对黏度无显著增加，这与以非嵌入、非共价相互作用为主的特征一致。DNA结合亲和力随配体结构而变化，其中带有乙酰硫脲配体和4,6-二甲基-2-巯基嘧啶配体的配合物4和5分别表现出系列中最高的结合亲和力。BSA结合研究同样揭示了配体依赖性的相互作用，突出了氢键和空间效应对蛋白结合的可能贡献。针对乳腺癌和结直肠癌细胞的体外细胞毒性研究显示，大多数配合物表现出显著的细胞毒性活性，在所用实验条件下，若干化合物的效力高于顺铂。细胞周期分析、Annexin V-FITC/PI和JC-1检测提供了与凋亡性细胞死亡及线粒体参与细胞反应一致的证据。总体而言，这些发现建立了所研究系列中系统的构效关系，并证明硫供体配体的修饰是调控一价铜三苯基膦配合物理化性质和生物学性质的有效手段。
引言
金属药物领域自顺铂（cis-二氨二氯铂(II)）抗癌活性的发现以来备受关注。尽管顺铂在临床上取得成功，但它与严重的副作用、剂量限制性毒性和耐药性的产生有关，这激发了人们对寻找替代金属基抗癌药物的广泛努力[1]、[2]、[3]、[4]。因此，各种各样的过渡金属配合物已被合成并评估其治疗潜力[5]、[6]。其中，铜化合物已成为特别有吸引力的候选者，因为铜在包括能量代谢、氧气运输和细胞氧化还原调节在内的众多生理过程中起着关键的生物学作用[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。铜发生可逆Cu(I)/Cu(II)氧化还原循环的能力可促进活性氧（ROS）的形成，包括高反应性的羟基自由基，后者能够破坏DNA、蛋白质和脂质等生物分子[12]。因此，在过去三十年中，铜配合物作为潜在抗癌药物引起了越来越多的关注[13]。
在各种铜基化合物中，一价铜膦配合物表现出特别有前景的生物学活性。例如，一价铜膦配合物[Cu(PR3)4][PF6]（R = CH2OH）对结肠癌细胞表现出强大的细胞毒性，同时对非肿瘤细胞表现出最小的毒性[14]、[15]。类似地，疏水膦如三(2-氰基乙基)膦和双(2-氰基乙基)苯基膦已被用于合成多种一价铜配合物，这些配合物对多种人类癌细胞表现出显著的细胞毒性，并被发现能破坏线粒体膜电位并诱导ROS的产生[16]。此外，含有1,10-菲啰啉或2,9-二甲基-1,10-菲啰啉与疏水膦结合的一价铜碘配合物对卵巢癌细胞也表现出显著的抗肿瘤活性，IC50值范围从2到7 μM[17]。此外，Komarnicka及其同事合成了含有Sparfloxacin衍生物配体的一价铜膦配合物，该配合物在小鼠结肠癌和人类肺腺癌细胞中诱导了ROS介导的凋亡[18]、[19]。其他一价铜膦配合物，包括[CuBr(1,10-菲啰啉)(PPh3)]和[Cu(1,10-菲啰啉)(P(4-甲氧基苯基)3)2]+，表现出与顺铂相当的细胞毒性活性[20]。最近，含有双(吡唑基)乙酸配体的一价铜烷配合物被证明通过抑制蛋白质二硫键异构酶（PDI）诱导非凋亡性程序化细胞死亡，从而破坏癌细胞的氧化还原稳态[21]。
与含膦体系平行的是，硫供体配体在铜基抗癌药物设计中也显示出相当大的前景。N,N′-二取代硫脲一价铜配合物对多种人类癌细胞表现出中等的细胞毒性[22]。同样，双(硫代缩酮)一价铜配合物表现出强烈的DNA和牛血清白蛋白结合，在体外诱导凋亡和S期阻滞，并在体内显著降低肿瘤生长[23]。这些发现突出了含硫配体调控铜配合物理化性质和生物学性质的潜力。
在同一铜(I)配位球中结合膦配体和硫酮配体代表了开发多功能抗癌药物的一个有吸引力的策略。膦配体可增强细胞摄取并调控亲脂性，而硫酮配体则为调控电子性质、氢键能力和生物分子相互作用提供了额外的机会。这些互补特征可能产生协同的生物学效应。事实上，混合配体配合物CuBr(PPh?)?(4,6-二甲基嘧啶-2-硫酮)对OVCAR-3和HeLa癌细胞表现出显著的细胞毒性，同时对正常细胞的毒性可忽略不计[24]。通式为[CuX(PPh3)n(acetylthiourea)m]（n = 0–3, m = 3 ? n）的非对称配体配合物，通过表型筛选和靶向分子对接评估，显示出令人鼓舞的抗癌特性。体外卤虫细胞毒性试验显示，所有化合物均表现出高度且呈剂量依赖性的死亡率，其中配合物CuBr(acetylthiourea)3成为最有效的细胞毒剂（LC50 = 17.8 μg/mL），其次是CuBr(PPh3)2(acetylthiourea)、CuI(PPh3)(acetylthiourea)2和CuI(acetylthiourea)3（LC50 = 20.83 μg/mL）。针对抗凋亡癌症靶标Bcl-2的计算机模拟分子对接互补分析表明，混合配体化合物具有优异的结合亲和力，其中配合物CuCl(PPh3)(acetylthiourea)2和CuI(PPh3)(acetylthiourea)2达到了最高的结合稳定性。从机制上讲，这种高结合亲和力主要由乙酰硫脲驱动，后者在Bcl-2活性口袋内与十一个关键氨基酸残基发生氢键网络和疏水相互作用，同时由体积庞大、疏水的三苯基膦配位球进行结构锚定[25]。
尽管这些发现令人鼓舞，但仍存在几个重要的挑战。大多数已报道的一价铜膦-硫酮配合物源自相对狭窄的硫供体配体范围，且在共同的Cu(I)–PPh?框架中对结构多样的硫供体配体的系统性比较仍然有限。尽管此前已报道过含硫酮配体的相关CuBr(PPh?)?配合物，包括配合物5，后者由我们课题组近期报道了其结构表征和抗癌性质[24]，但系统性配体修饰对理化性质、生物分子相互作用和细胞反应的影响尚未在单一比较系列中得到全面评估。因此，本研究的目标是对一系列带有硫脲及相关硫供体配体的一价铜三苯基膦配合物进行综合的构效关系比较。特别关注配体结构与溶解度、亲脂性、DNA和BSA结合行为、细胞毒性及初步细胞反应之间的关系。
硫脲衍生物特别有吸引力，因为它们具有强大的金属结合能力、多样的氢键特性以及广泛的生物活性，包括抗菌、抗病毒和抗癌作用[26]。Tenovin类化合物进一步证明了其药理学意义。Tenovin-1和Tenovin-6是强效的SIRT1/2抑制剂，可激活p53通路，导致细胞周期阻滞和凋亡。重要的是，它们的生物活性关键依赖于硫脲基团，后者参与酶活性位点内的关键氢键相互作用[27]。这些观察结果突出了硫脲基配体作为开发新型一价铜抗癌配合物的重要药效基团的潜力。
章节摘要
试剂与溶剂
溶剂（HPLC级）直接购得未进一步纯化。DNA钠盐（小牛胸腺，I型）和牛血清白蛋白（BSA）购自Sigma-Aldrich公司。配体为商业来源，直接购得未进一步纯化。CuBr(PPh3)3按照文献描述合成，即将溴化铜(II)与约四摩尔当量的三苯基膦在回流乙醇中搅拌，在惰性气体氛围下反应。产物数分钟后沉淀析出，并且
配合物的合成与表征
本研究聚焦于合成一系列含有各种硫脲衍生物及相关含硫酮配体的一价铜配合物，以改善与药代动力学行为相关的理化性质并增强抗癌活性。配合物通过在惰性氛围下将CuBr(PPh3)3与相应摩尔当量的硫供体配体在氯仿中反应合成。产物通过己烷沉淀分离，并且
结论
本研究证明，对CuBr(PPh?)?框架进行系统的配体工程是调控铜(I)基抗癌药物理化性质和生物学性质的有效策略。用一个硫供体硫脲或相关含硫酮配体取代一个活性三苯基膦配体，得到了一系列结构明确的Cu(I)配合物，具有改善的水溶性、实验条件下的良好稳定性以及可调的生物分子相互作用。
写作过程中生成式AI及AI辅助技术的声明
在本论文的撰写过程中，作者使用ChatGPT修改了部分语句、检查了参考文献的一致性，并改进了稿件的语言、语法、可读性和清晰度。该工具未被用于修改整篇稿件。使用该工具后，作者对所有AI辅助的修改进行了仔细的审查和编辑，并根据需要进行了调整，对已发表论文的内容负全部责任。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本论文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本项目由沙特阿拉伯吉达阿卜杜拉齐兹大学科学研究处（DSR）、阿卜杜拉齐兹大学资助，资助编号为（IPP:799-130-2026）。作者特此感谢DSR提供的技术和财政支持。
Khalid Sawadi|Dalal Alezi|Ehab M.M. Ali|Muhammad Nadeem Arshad|Aleksander Shkurenko|Abdul-Hamid M. Emwas|Mohammad Basabrain|Abdesslem Jedidi|Mohamed Eddaoudi|Bandar A. Babgi
沙特阿拉伯吉达阿卜杜拉齐兹大学理学院化学系，邮政信箱80203，吉达21589
