通过微波辅助亚磷酸二烷基酯选择性单胺解制备烷基 N-烷基膦酰胺酸酯

《Organic Letters》：Preparation of Alkyl N-Alkylphosphonamidates by the Microwave-Assisted Selective Monoaminolysis of Dialkyl Phosphites

　　

标题化合物 (RO)(NHR′)P(O)H 早先由 P-氯代中间体经取代反应，或由亚磷酸二烷基酯与有机金属试剂反应制得。研究人员开发了一种绿色、无溶剂且无催化剂的合成烷基膦酰胺酸酯的方法，通过微波（MW）辅助亚磷酸二烷基酯的胺解实现，单取代具有完全选择性。在更强制条件下观察到一个有趣的副反应。所得产物可作为制备 α-羟基-和 α-氨基膦酸衍生物的有价值试剂。亚磷酸二烷基酯 [(RO)2P(O)H] 是合成 α-羟基膦酸酯和 α-氨基膦酸酯的重要试剂，通常由三氯化磷与 3 当量相应醇在无碱条件下制备。二氨基亚磷酸 [(R2N)2P(O)H] 应用较少，常由三酰胺选择性水解或叔丁基四乙基磷二酰胺脱异丁烯制得。同时带有烷氧基与氨基的 >P(O)H 物种 [(RO)(NR′2)P(O)H] 可由 Cl2POR 或 Cl2PNR′2 分别与胺或醇反应后水解得到，也可经 Modro 等用四(二异丙氨基)钛(IV)等金属配位化合物由亚磷酸二乙酯转移二烷基氨基制得，但反应不明确且需有机金属试剂。研究人员希望开发无氯、无金属、无催化剂且无溶剂的微波辅助法，由易得亚磷酸二烷基酯胺解制备 (RO)(NHR′)P(O)H。前期微波辅助亚磷酸二烷基酯酯交换难以获得单一中间体；而醇解在锌催化剂下对大位阻醇可单取代。研究人员预期伯胺胺解可实现选择性单取代。初步实验中，亚磷酸二烷基酯与伯胺反应完全选择性生成单取代产物 (RO)(R′NH)P(O)H。以亚磷酸二乙酯与丁胺优化：120 °C 4 h、1 当量胺转化 85%；110 °C 下 3 或 5 当量胺分别 4.5 h、3 h 达完全转化，分离产率 79%、91%。热对照仅 83% 转化。优化条件用于二甲酯、二乙酯、亚磷酸三丁酯与丙胺、丁胺、戊胺（5 当量，110 °C，3 h）得 1a–1c、2a–2c、3a–3c，粗混合物 31P NMR 显示完全选择性单胺解，无双取代；苄胺用 1 当量、6 h，得 1d、2d、3d，产率 60–70%。产物经 31P、13C、1H NMR 表征，1JPH 为 613–628 Hz，证实 P(O)H；ESI 中分子离子缺失归因于 P–N 键质子化断裂；IR 中 νP=O 1201–1209 cm–1、νP–O–C 1054–1064 cm–1。1-苯基乙胺反应慢且分解；支链伯胺反应性低。强制条件（135 °C，二丁酯+5 当量丁胺 3 h）得预期 3b（55%）与副产 (BuO)(BuNH)P(NBu)H（5，45%，纯品 32%），经互变异构 3b→4 再与胺缩合解释。丙胺体系得 (BuO)(BuNH)P(NPr)H（6），因丁醇导致烷基改变。110 °C 二丁酯+3 当量丙胺 6 h 得副产丁基 N-丁基-N-丙基膦酰胺酸酯（7，23%），由丁醇 N-烷基化解释。苄胺无此类副反应。综上，研究人员建立伯胺对亚磷酸二烷基酯化学选择性胺解制烷基膦酰胺酸酯的绿色方法，并识别三类副反应以指导条件优化。

论文解读：微波辅助亚磷酸二烷基酯选择性单胺解构筑烷基膦酰胺酸酯

研究背景方面，烷基膦酰胺酸酯（alkyl phosphonamidate，(RO)(NHR′)P(O)H）是含一个烷氧基与一个氨基取代的磷酰氢（>P(O)H）物种，可作为制备 α-羟基膦酸酯与 α-氨基膦酸酯的前体。已有路线多从三氯化磷出发：经 P-氯代中间体 Cl₂POR 或 Cl₂PNR′₂ 与胺或醇反应后水解/裂解得目标物；Modro 等路线则用四(二异丙氨基)钛(IV)、双(二乙氨基)锰(II)等金属胺基供体，由亚磷酸二烷基酯转移二烷基氨基，但反应不够清晰、需有机金属试剂。二氨基亚磷酸（diaminophosphorous acid，(R₂N)₂P(O)H）路线则受限于起始二酰胺难制。醇解亚磷酸二烷基酯虽可行，但早期产物缺乏波谱表征。因此，研究人员希望避开氯、金属、催化剂与溶剂，建立更简洁、绿色且选择性高的合成路径。

研究人员以亚磷酸二烷基酯与伯胺为起始物，在微波（microwave，MW）辐照下开展无溶剂缩合，目标是实现完全选择性的单胺解并阐明副反应边界。论文发表于《Organic Letters》。该工作说明：局部过热效应可使胺解快速、选择性进行；在优化条件下可获得高产率烷基膦酰胺酸酯，并在强制条件下揭示互变异构介导的二酰胺化与醇介导的 N-烷基化副反应，对绿色磷化学与含磷药物/农用化学品中间体合成具有方法学意义。

主要关键技术方法：研究人员采用微波辅助无溶剂缩合法，以亚磷酸二甲基酯、二乙酯、三丁酯分别与伯烷基胺（丙胺、丁胺、戊胺、苄胺、1-苯基乙胺）反应；用 ³¹P NMR 依据相对积分判定转化率与选择性，用 ¹H、¹³C、³¹P NMR 与质子耦合 ³¹P NMR 确认 P(O)H 片段及 ¹J_PH 耦合，用 IR 指认 ν_P=O 与 ν_P–O–C 振动，并以闪柱层析纯化；设置常规热反应作对照以凸显微波效应。无外部样本队列来源。

研究结果如下。

Optimization of the Reaction Conditions：研究人员以亚磷酸二乙酯与丁胺建模，比较胺当量、温度与时间。1 当量胺、120 °C、4 h 转化 85%；3 当量胺、110 °C、4.5 h 完全转化、分离产率 79%；5 当量胺、110 °C、3 h 完全转化、产率 91%。同条件常规热反应转化降至 83%，表明微波有助转化率与效率。

MW-Assisted Aminolysis of Dialkyl Phosphites：在 5 当量直链伯胺、110 °C、3 h 下，二甲酯/二乙酯/三丁酯分别得 1a–1c、2a–2c、3a–3c，产率 59–91%；粗混合物 ³¹P NMR 仅见单胺解信号，即便胺过量也不发生二取代。苄胺因高沸点用 1 当量、6 h，得 1d、2d、3d，产率 60–70%。机制上，伯胺亲核进攻五价四配位 H-膦酸酯的 P 原子，形成五配位加合物，经假旋转消除醇；选择性原因待量子化学计算。支链 1-苯基乙胺反应慢、有分解，说明位阻降低反应性。

Formation of the Butyl Bis(butylamino)phosphorous Acid Byproduct under More Forcing Conditions：二丁酯与 5 当量丁胺在 135 °C、3 h 下，粗混合物含预期 3b（55%）与 (BuO)(BuNH)P(NBu)H（5，45%），纯品产率 32%。研究人员用 3b 互变异构为 4，再与第二分子胺缩合解释该亚磷酸单酯二酰胺副产；丙胺体系则出现 (BuO)(BuNH)P(NPr)H（6），归因于第一步生成的丁醇使烷基被替换。苄胺无此副反应。

Formation of the N-Butylated Byproduct in the Aminolysis of Dibutyl Phosphite with Propylamine：二丁酯与 3 当量丙胺在 110 °C、6 h 下，除 3a 外得丁基 N-丁基-N-丙基膦酰胺酸酯（7，从粗混合物计 23%）。研究人员解释为初始 3a 被第一步副产丁醇 N-烷基化；文中说明此类侧反应未深入探讨。

讨论与结论翻译：研究人员建立一种由易得亚磷酸二烷基酯与伯烷基胺化学选择性胺解制备烷基膦酰胺酸酯的方法。该转化的优化条件为亚磷酸酯与伯胺按 1:5 混合，110 °C 微波辐照 3 h；后处理为除去过量胺并闪柱层析。所开发方法较文献中从 P-氯物种出发或采用有机金属试剂且面临选择性问题的路线更具普适性与优势。研究人员还识别出三类副反应，可为精细调控该转化提供方向。