综述：X连锁肌管性肌病、肝脏疾病与基因治疗

《Journal of Neuromuscular Diseases》：X-linked myotubular myopathy, liver disease, and gene therapy

　　

X连锁肌管性肌病(XLMTM)是一种罕见且严重的神经肌肉疾病，通常以严重的骨骼肌无力、显著共病残疾和早期死亡为特征。XLMTM传统上被视为主要累及骨骼肌的疾病。然而，目前对XLMTM中肌肉外症状受累的认识日益增加，最显著的是肝胆疾病。随着针对XLMTM的基因治疗迅速发展，对这些表现了解不足已成为安全有效临床转化的重大障碍，同时也限制了对疾病管理和患者结局的理解。在本综述中，研究人员提供了XLMTM药物研发最新进展的更新，检视了XLMTM相关肝脏疾病的新兴数据及其对治疗开发的影响，并讨论了理解和靶向该疾病严重非肌肉表现的未来方向。

引言

X连锁肌管性肌病(XLMTM)是一种罕见的、危及生命的神经肌肉疾病，患病率约为1:50,000男性新生儿。该病由编码肌管蛋白(myotubularin, MTM1)的基因致病性变异引起，MTM1是一种广泛表达的磷酸肌醇(PI)磷酸酶，通过选择性去磷酸化磷脂酰肌醇3-磷酸[PI(3)P]和磷脂酰肌醇3,5-二磷酸[PI(3,5)P₂]生成PI和PI(5)P，从而成为内体运输的关键调节因子。临床主要表现为严重肌无力和肌张力减退，常需终身轮椅依赖、呼吸机支持和胃造口管喂养。骨骼肌活检显示大量肌纤维萎缩伴中央肌核，这是该病的标志性组织病理学特征。虽然XLMTM的主要表现源于骨骼肌功能障碍，但该病日益被认识到具有"多系统性"特征，已报道肺大疱和肝紫癜等异常，以及临床相关的肝脏受累证据，包括脂肪变性(即"脂肪肝")和肝内胆汁淤积。

MTM1基因置换治疗(AAV8载体)

基于腺相关病毒(AAV)的基因治疗为治疗XLMTM等罕见单基因疾病提供了巨大潜力。AT132(resamirigene bilparvovec, rAAV8-Des-hMTM1)是一种重组AAV8基因治疗药物，在DESMIN肌肉特异性启动子控制下将全长人MTM1递送至骨骼肌和心肌。临床前研究在XLMTM小鼠和犬模型中均显示肌肉结构和功能的显著改善。ASPIRO临床试验(NCT03199469)纳入需要机械通气的5岁以下男孩，分为低剂量组(1.3×10¹⁴ vg/kg)和高剂量组(3.5×10¹⁴ vg/kg)。主要疗效终点为呼吸机支持减少，16名参与者实现呼吸机独立，且伴随运动功能显著改善。但4名参与者出现进行性且最终致命的肝脏毒性，表现为严重肝内胆汁淤积。试验现处于临床暂停状态，已启动使用新型肌向性AAV9工程衣壳的新临床试验。

XLMTM的其他干预性临床试验

DNM2是一种驱动膜分裂的大GTP酶，其蛋白水平在XLMTM肌肉中显著升高，被认为是疾病发病的关键驱动因素。使用反义寡核苷酸(ASO)或他莫昔芬(TAM)降低DNM2水平的策略在疾病小鼠模型中均显示出显著疗效。基于此启动了Unite-CNM临床试验(NCT04033159)评估靶向DNM2的ASO，以及TAM4TAM试验(NCT04915846)评估TAM治疗XLMTM。然而两项研究分别因肝脏相关安全性问题而中止，凸显了XLMTM中不同治疗方式对肝胆毒性的普遍易感性。

XLMTM中的肝脏疾病

历史上XLMTM的肝脏受累主要在肝紫癜的背景下描述，这是一种罕见且危及生命的血管疾病，见于高达10%的患者。多中心自然病史研究、临床试验和病例报告共同表明，肝脏异常尤其是胆汁淤积，是XLMTM频繁、发作性且可能危及生命的表现。高达91%的患者报告转氨酶升高，其他异常包括血清胆汁酸