口服螺内酯治疗绝经前女性女性型脱发的疗效与安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组初步研究

《International Journal of Women's Dermatology》：Efficacy and safety of oral spironolactone for female pattern hair loss in premenopausal women: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group pilot study

　　

背景：口服螺内酯已被广泛用作女性型脱发（尤其是育龄期女性）的替代疗法，但已发表的关于其疗效的数据仍然有限。目的：本研究旨在评估每日口服100毫克螺内酯治疗围绝经期前女性女性型脱发与安慰剂相比的有效性和安全性。方法：48名年龄21至45岁的女性被随机分配为每日口服100毫克螺内酯或匹配的安慰剂，疗程24周。为避免未治疗参与者，所有受试者均使用每日两次的3%米诺地尔溶液。疗效通过视频皮肤镜检查的头发密度和直径变化以及总体照片评估进行评价。结果：治疗后，两组头发密度和直径均显著增加（所有P < 0.001）。与安慰剂组相比，螺内酯组终末头发计数从基线的变化量（9.48 ± 11.25 vs 5.32 ± 6.81根/cm2）和头发直径变化量（4.23 ± 4.58 vs 2.96 ± 2.84微米）的增加更为明显。然而，只有终末头发计数的P值接近统计学显著性临界值（P = .063）。螺内酯组显示中度至显著改善的比例也高于安慰剂组（38% vs 9%；P = .034）。不良事件，主要是月经不规则（37.5%），在螺内酯组中显著更高。局限性：样本量较小。结论：每日口服100毫克螺内酯持续24周，对伴有轻至中度女性型脱发的围绝经期前女性，在联合外用米诺地尔治疗中显示出附加效果。虽然总体上耐受性良好，但月经不规则较为常见。关于女性及其家庭的已知情况：各种替代疗法已被应用于女性型脱发，尤其是在对标准疗法不满意的情况下。口服螺内酯似乎是育龄期女性中流行的治疗方式之一。然而，评估口服螺内酯在此病症中治疗有效性和安全性特征的随机双盲安慰剂对照试验仍然缺乏。关于女性及其家庭的新发现：与安慰剂相比，每日口服100毫克螺内酯持续24周，在治疗轻至中度女性型脱发的围绝经期前女性时，与外用米诺地尔联合使用显示出促进毛发生长的协同效应。然而，月经不规则相当常见，约占使用者的三分之一。引言：女性型脱发（FPHL）是女性雄激素性脱发的优先术语，因为其与雄激素的关系不像男性雄激素性脱发那样明确。FPHL的全球患病率随年龄增长而增加，且在不同种族之间存在差异。脱发变薄的发病年龄范围从青春期后到绝经后，在生命第三和第五个十年出现两个主要高峰。FPHL通常随时间推移进展到更严重的阶段，尤其是如果未予治疗。2%或5%的外用米诺地尔仍然是FPHL的当前标准治疗。使用6至12个月后，外用米诺地尔可使约90%的女性FPHL患者病情稳定，促进毛发生长的应答率为46至68%。对治疗效果不满意的女性仍在寻求替代疗法，包括口服抗雄激素药物。由于口服抗雄激素药物可能导致男性胎儿女性化的风险，生育能力是女性使用此类药物时的重要顾虑。由于有更多证据支持在女性中使用，螺内酯似乎是围绝经期前女性FPHL的首选口服抗雄激素药物。螺内酯是一种醛固酮拮抗剂，主要用作保钾利尿剂治疗高血压和心力衰竭。它还通过竞争性阻断靶组织中的雄激素受体以及减少卵巢和肾上腺中的雄激素合成来发挥抗雄激素活性。因此，螺内酯在皮肤科被用于痤疮、多毛症和FPHL的治疗。脱发治疗的常用剂量为每日约100至200毫克，可作为单药治疗或联合治疗。长期以常用剂量单用螺内酯治疗可防止85至100%的女性FPHL患者进一步脱发，并促进33至49%的患者毛发生长。尽管螺内酯在FPHL中耐受性良好，但四分之一至三分之一的螺内酯治疗女性经历了不良事件。先前研究报告的常见副作用包括月经不规则、乳房胀痛和头晕，通常症状轻微，很少需要停药。发生高钾血症（螺内酯的潜在副作用）的风险取决于年龄和肾功能。45岁及以下的健康女性被认为是低风险人群。然而，关于螺内酯治疗FPHL疗效的已发表文献有限，缺乏具有客观疗效测量的随机对照试验。本研究旨在评估每日口服100毫克螺内酯治疗围绝经期前女性FPHL（与安慰剂相比）的有效性和安全性，使用头发再生的定性和定量测量。由于担心安慰剂组如不治疗会出现逐渐脱发，本研究中所有参与者均使用3%米诺地尔溶液（泰国市面上最低浓度的商品制剂）。材料与方法研究设计和参与者这项随机、双盲、安慰剂对照的两组平行设计的先导研究于2022年6月至2023年8月在泰国诗纳卡琳威洛大学皮肤科中心进行。研究方案获得了诗纳卡琳威洛大学人体研究伦理委员会的批准（SWUEC-394/2021F），并在受试者入组前在Thaiclinicaltrials.org（TCTR20220613005）上前瞻注册。本研究按照《赫尔辛基宣言》进行。所有参与者在研究程序前均提供了书面知情同意。符合参加条件的为18至45岁的围绝经期前女性，患有轻至中度FPHL（Ludwig I级和II级）。符合以下任一标准者被排除：恶性肿瘤史或重大健康状况；一级亲属乳腺癌家族史；怀孕或哺乳；避孕措施不足或使用激素避孕药；对螺内酯或米诺地尔溶液中任何成分过敏；6个月内使用口服脱发药物；3个月内使用外用脱发药物；3个月内急性脱发史；以及筛选时低血压、肾功能异常或电解质失衡。样本量由于在研究时缺乏螺内酯治疗FPHL后使用毛发镜检查计数的先前数据，每组20人的样本量被用于检验其效果。考虑到20%的潜在失访率，总样本量为48人。随机化和盲法参与者被随机分配为每日口服1片100毫克螺内酯或完全匹配的安慰剂，同时配合每日两次外用3%米诺地尔溶液，疗程24周。除对研究药物进行包装和标记外，一名独立的助手使用基于网络的程序进行中央随机化，生成随机序列。在1:1的分配比例下，采用大小为2、4和6的区组随机化。研究者现场和结果评估者在研究完成前对治疗分配保持盲法。结果评估主要疗效指标为基于配对毛发镜图像的头发密度变化。次要疗效指标为头发直径变化、由2名评估者根据配对总体照片评价的整体临床变化，以及参与者评价的治疗满意度。治疗前后测量头发密度和直径。使用前臂式视频皮肤镜（Folliscope?，Anagen Corp.，韩国首尔）在头顶区域以50倍放大倍率捕捉毛发镜图像，图像视野为31.07毫米2。使用Folliscope 5.0软件计算头发计数和平均头发直径。根据粗细将头发分组为终末头发（≥60微米）和非终末头发（<60微米，包括中间毛发和毳毛）。为确保重复测量的准确性，使用头皮上的自然标志或半永久纹身作为参照。治疗前后在正面和头顶视图下拍摄总体照片，使用高分辨率单反相机安装在立体定位装置上进行优化的头部定位。两名经认证皮肤科医生对治疗分配保持盲法，独立使用7分评分量表（显著、中度或轻度恶化；无变化；轻度、中度或显著改善）评估治疗前后配对总体照片上的头发变化。分析了两位评估者之间的一致性。在意见不一致时，评估者进行讨论以达成最终共识。在24周治疗结束后，使用10分视觉模拟评分量表（0 = 不满意，10 = 非常满意）的自评问卷测量参与者的治疗满意度。在整个研究期间监测妊娠和不良事件。每隔8周的每次随访就诊时，定期检测血浆肌酐、钠和钾水平。血液离心和血清制备程序在采血后1小时内完成，以避免溶血。统计分析所有统计分析均基于意向性治疗原则，使用STATA 18软件完成。使用Pearson卡方检验、独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验比较两组基线特征，视情况而定。使用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验比较治疗前后的头发密度和直径。主要终点，即头发密度和直径从基线的变化，采用以基线值为协变量的线性回归进行分析。总体照片评估和不良事件使用卡方或Fisher精确检验进行比较。使用Kappa统计量评估评估者间一致性。P < .05被认为具有统计学显著性。结果共筛查136名泰国女性，其中48人被随机分配。不合格的主要原因是目前正在使用促进毛发生长的药物、使用激素避孕药、重大健康状况以及并发的休止期脱发。24周治疗后，43名参与者（90%）完成了研究，5人在首次随访就诊时脱落。在螺内酯组中，2名参与者抱怨月经不规则且经期异常疼痛，要求退出研究，另1人移居国外。在安慰剂组中，1名参与者改用激素宫内节育器进行避孕，另1人失访。关于基线特征，意向性治疗或完成者分析中均未显示两组之间存在统计学显著差异（所有P > .40；表1）。螺内酯组口服和外用药物平均依从率分别为94%和93%，安慰剂组为89%和92%。表1人口统计学和基线特征（意向性治疗人群）特征：螺内酯+外用米诺地尔组（n = 24）与安慰剂+外用米诺地尔组（n = 24）。年龄：均值（标准差）分别为30.79（6.22）岁和31.29（7.39）岁；最小-最大值分别为21-45岁和21-43岁。脱发持续时间（年）：均值（标准差）分别为6.71（2.94）年和6.79（3.51）年；中位数（四分位距）分别为6（5, 10）年和6.5（3.5, 10）年；最小-最大值分别为1-11年和2-15年。雄激素性脱发家族史：19人（79%）和22人（92%）。基线Ludwig分期：I级分别为20人（83%）和22人（92%）；II级分别为4人（17%）和2人（8%）。基线头发密度（根/cm3，均值±标准差）：总头发计数分别为99.50（17.34）和98.92（23.41）；终末头发计数分别为42.92（20.56）和39.79（12.02）；非终末头发计数分别为56.58（19.87）和59.13（27.03）。基线头发直径（微米）：均值（标准差）分别为55.52（7.56）和55.60（7.63）。意向性治疗人群包括所有随机分配的参与者（N = 48）。所有P > .40。AGA，雄激素性脱发；IQR，四分位距；ITT，意向性治疗；MNX，米诺地尔；SD，标准差。头发密度和直径的变化治疗后头发密度和直径见表2。与基线相比，螺内酯组和安慰剂组的总头发计数、终末头发计数和头发直径均显著增加（所有P < .001）。表2毛发镜检查的治疗后头发密度和直径（修正意向性治疗人群）：螺内酯+外用米诺地尔组（n = 21）与安慰剂+外用米诺地尔组（n = 22）。第24周数据：头发密度（根/cm2，均值±标准差）——总头发计数分别为109.43（14.62）和105.41（24.33），P = .086；终末头发计数分别为53.24（18.13）和44.95（13.28），P = .063；非终末头发计数分别为56.19（19.86）和60.45（23.84），P = .528；头发直径（微米）分别为59.93（6.94）和58.26（6.43），P = .206。从基线的变化量：头发密度（根/cm2，均值±标准差）——总头发计数变化分别为8.95（7.61）和5.64（5.30），P = .086；终末头发计数变化分别为9.48（11.25）和5.32（6.81），P = .063；非终末头发计数变化分别为-0.52（7.24）和0.31（4.97），P = .528；头发直径变化（微米）分别为4.23（4.58）和2.96（2.84），P = .206。修正意向性治疗人群包括所有完成研究的随机分配参与者（N = 43）。mITT，修正意向性治疗；MNX，米诺地尔；SD，标准差。a：以基线值为协变量调整后的线性回归P值。关于从基线的头发密度和直径变化（图2），螺内酯组治疗后头发数量和粗度的增加更大。螺内酯组总头发计数和终末头发计数的平均增加量分别为8.95和9.48根/cm2，而安慰剂组分别为5.64和5.32根/cm2（总头发计数P = .086；终末头发计数P = .063）。螺内酯组和安慰剂组头发直径的平均增加量分别为4.23和2.96微米（P = .206）。

图3中展示了治疗前后的毛流镜图像。打开多媒体界面 图2 打开多媒体界面 治疗24周后，mITT人群中头发密度和直径相对于基线的变化。mITT，修正意向性治疗。打开多媒体界面 图3 打开多媒体界面 基线和第24周在目标区域以50倍放大倍数通过视频皮肤镜拍摄的毛流镜图像。(A) 一名女性型脱发女性接受口服螺内酯100 mg/天联合每日两次5%米诺地尔溶液治疗24周后的头顶中部毛流镜图像。(B) 一名女性型脱发女性接受口服安慰剂联合每日两次5%米诺地尔溶液治疗24周后的头顶中部毛流镜图像。 整体照相评估 两名评估者对治疗后总体临床变化的评级之间具有较大的一致性（一致性百分比=81.5%；kappa系数=0.72）。基于配对整体照片的头发变化最终评级见图4。打开多媒体界面 图4 打开多媒体界面 基于治疗24周前后配对整体照片的临床变化面板评估（mITT人群）。mITT，修正意向性治疗。 治疗24周后，螺内酯组和安慰剂组均无参与者出现进行性脱发稀疏；然而，约有一半的参与者表示头发密度无变化（螺内酯组43%；安慰剂组50%）。在改善程度上，螺内酯组中19%有轻度改善，33%有中度改善，5%有明显改善。在安慰剂组中，41%有轻度改善，9%有中度改善，无明显改善（组间比较，P=.092）。 临床上有意义的结果，定义为中度至明显改善，在螺内酯组中显著较高，为38%（8例），而安慰剂组为9%（2例）（P=.034）。临床反应图像见图5。打开多媒体界面 图5 打开多媒体界面 基线和第24周的整体照片。(A) 一名女性型脱发女性接受口服螺内酯100 mg/天联合每日两次5%米诺地尔溶液治疗24周，被评为明显改善。(B) 一名女性型脱发女性接受口服安慰剂联合每日两次5%米诺地尔溶液治疗24周，被评为中度改善。 参与者报告的治疗满意度 螺内酯组的治疗满意度平均评分为8.81±1.21，安慰剂组为9.09±1.02（P=.488）。 安全性结局 不良事件在螺内酯组中显著更明显，发生在12名参与者中（50%），而安慰剂组仅1例（4%）（P=.001），如表3所示。最常见的事件与月经有关，包括月经周期缩短、点滴出血和痛经。然而，仅月经不规律在两组间显示出统计学显著差异（P=.002）。大多数不良事件严重程度较轻，未对日常生活造成影响。所有参与者均愿意继续用药，除2例参与者（8%）因担心月经不规律而要求终止研究外。参与者的月经周期在停用螺内酯后3个月内完全恢复正常。 表3 不良事件（安全性人群） 事件 例数（%） 螺内酯+外用米诺地尔（n=24） 安慰剂+外用米诺地尔（n=24） 因不良事件停药 月经不规律 2（8.3） 0（0） 出现≥1例不良事件的参与者 月经不规律 9（37.5）a 0（0） 痛经 3（12.5） 0（0） 乳房触痛 1（4.2） 0（0） 头晕 2（8.3） 0（0） 面部多毛症 1（4.2） 0（0） 头皮瘙痒 0（0） 1（4.2） 安全性人群包括所有随机分配并接受至少一剂研究药物的参与者（N=48）。AE，不良事件；MNX，米诺地尔。 a P<.05；月经不规律P=.002。 两组间治疗期间血液检查变化无差异。在整个研究过程中未检测到肌酐和钠水平异常，但第24周螺内酯组有2例（9.5%）和安慰剂组有1例（4.5%）出现无症状的轻度一过性高钾血症。血清钾水平范围为5.2至5.3 mEq/L，在所有受影响的参与者中未经任何治疗即在重复测量时自发恢复正常。 讨论 关于口服螺内酯治疗女性型脱发疗效和安全性的已发表证据主要来自病例报告、回顾性研究和开放标签研究。9–14,18–20 此外，至今尚无最佳剂量或剂量-反应研究数据。虽然每日低于100 mg的螺内酯单药治疗6至12个月似乎并不能改善脱发稀疏，但每日100至200 mg的剂量似乎有助于稳定和增强头发生长，在与外用米诺地尔联合使用时具有类似的反应率和叠加效应。9–12,20 本随机研究采用双盲设计并匹配安慰剂，以确定螺内酯每日100 mg剂量在育龄期女性中治疗24周的实际效果。基于整体照相评估，螺内酯组在总体临床变化方面显示出更大的改善，尤其是在改善程度上。螺内酯组中获得临床有意义结果（定义为中度至明显改善）的女性比例显著高于安慰剂组，38% vs 9%（P=.034）。螺内酯组治疗后头发密度和直径的增加也更大；然而，P值仅接近阈值但未达到统计学显著性（P=.063）。这可能是由于样本量不足导致统计效力不足，或治疗时间较短，因为螺内酯用于女性型脱发据报道需要一年时间才能看到明显改善。9,14 关于治疗反应，本研究中所有参与者均观察到疾病稳定，这与既往关于口服螺内酯100至200 mg/天联合外用米诺地尔联合治疗的数据一致。13,14 然而，关于这些联合方案治疗后头发生长的观察结果在各研究之间存在差异。据报道，在6个月末，经螺内酯200 mg/天联合每日两次5%米诺地尔溶液治疗的绝经前女性中，基于辛克莱量表评分的临床改善率为13%，至12个月末改善率增至69.5%。14 相反，另一项针对同龄人群的研究，探讨螺内酯100 mg/天联合每日一次5%米诺地尔溶液的效果，显示6个月治疗后基于医生整体照相评估的临床改善率很高，达86.5%。13 在本研究中，57%的参与者在6个月时注意到头发生长，主要表现出轻度至中度改善。 虽然本研究中螺内酯100 mg/天总体耐受性良好，但一半的用药者报告了至少一种副作用。然而，大多数副作用性质较轻，未造成日常生活困扰。最常见的副作用是月经不规律（37.5%），其次是痛经（12.5%）和头晕（8%）。我们还发现月经不规律是导致治疗中断的首要原因，发生在约8%的用药者中。与既往结果相似，月经不规律是育龄期女性使用螺内酯时的常见抱怨，发生率范围为2%至40%。9,11,13,14 螺内酯组9.5%（21例中2例）和安慰剂组4.5%（22例中1例）的参与者出现轻微高钾血症并自行缓解，排除标本溶血的影响。本研究报道的高钾血症发生率高于同龄人群的其他研究，可能是因为样本量相对较小。既往研究表明，45岁及以下的健康女性使用螺内酯治疗痤疮和女性型脱发的高钾血症风险较低，在痤疮研究中为0.72%（1802例中13例）至1%（112例中1例），在女性型脱发研究中为1%（79例中1例）至2.5%（40例中1例）。13,16,17 有趣的是，健康女性接受螺内酯治疗痤疮时高钾血症的发生率与同龄未服用螺内酯的女性相当，分别为0.72%（1802例中13例）vs 0.76%（4209例中32例）。16 相比之下，45岁以上的女性使用螺内酯治疗痤疮和女性型脱发时高钾血症的发生风险更高，分别为10%（87例中9例）至17%（12例中2例）。15,17 肾功能不全和基线血钾水平偏高是发生高钾血症的主要危险因素。15 尽管口服螺内酯100至200 mg/天联合外用米诺地尔治疗6至12个月可获得非常高的疾病持续稳定率，但许多女性在治疗后头发密度仍无变化。本研究报道的无变化率为43%，既往研究报道范围为14%至87%。13,14 鉴于螺内酯的不良反应并不少见，在咨询中充分沟通其获益和风险是谨慎的做法。 研究局限性包括样本量小和单一族裔，这可能影响研究的统计效力和代表性。6个月的治疗期被认为是另一项局限性。需要更长的治疗时间和更大的样本量才能准确检测治疗效果。此外，还需要进一步研究以确定最佳剂量。也需要更高的剂量来捕捉治疗反应，尤其是在无应答者中。 总之，口服螺内酯100 mg/天联合外用米诺地尔治疗24周在临床有意义结果方面优于单纯外用米诺地尔，用于绝经前女性女性型脱发的治疗。然而，螺内酯相关不良事件，尤其是月经不规律，相当常见。口服螺内酯100 mg/天可作为育龄期女性轻至中度女性型脱发的替代治疗方案之一，与外用米诺地尔的标准治疗联合使用，以增强疗效。 利益冲突 无。 资金支持 本研究由诗纳卡宁威洛大学医学院资助，项目编号289/2565。 研究审批 已征得所有参与者的知情书面同意，其照片收录于本手稿中。 作者贡献 PW：方法学、数据收集和初稿撰写。SH：概念构思和数据评估。CL：概念构思和方法学。SK：概念构思、方法学、数据评估、最终手稿修订和督导。 数据可用性 可应合理要求从通讯作者处获得。