机理-数据协同预测附肢骨肉瘤犬骨的骨折载荷

《The Veterinary Journal》：Mechanistic-Data Synergy for Predicting Fracture Load in Canine Bone with Appendicular Osteosarcoma

　　

# 摘要

犬四肢骨骨肉瘤显著增加病理性骨折的风险。立体定向体部放疗（SBRT）等保肢治疗方法可以延长并提高大型犬的生活质量；然而，最近的临床研究报道了SBRT后高骨折率以及预防性固定术后显著并发症。虽然患者特异性有限元分析（FEA）可以估计固定前后的骨折起始阈值，但其计算负担限制了其临床应用。本研究提出了机器学习（ML）代理模型，利用高保真FEA仿真得出的数据快速预测植入物性能。这些仿真采用了基于16只犬的CT扫描重建的具有异质弹塑性材料特性的物理逼真骨模型。采用扩展有限元法（XFEM）在25种不同载荷工况下捕捉裂纹的起始与扩展，包括有髓腔吻合固定和无固定两种情况。五种机器学习模型（包括MLP、SVR、RF、XGBoost和HistGBR）经过训练和评估，使用生物和形态学特征（如体重、病变位置、骨长度）以及825个来自FEA仿真的裂纹起始载荷。超参数通过贝叶斯调优进行优化，并在训练-测试比例从50:50到90:10的多种划分下评估了仿真层面的稳定性，同时使用嵌套留一组交叉验证（LOGO）单独评估了患者层面的泛化能力。XGBoost在165个留出案例中表现出最佳预测性能，平均R2≈0.90，归一化平均绝对误差约为8%。患者层面性能在肱骨案例中比胫骨和桡骨案例更为一致，强调了需要更大的、骨型均衡数据集的重要性。特征重要性分析显示病变负荷和体重为主导预测因子，解剖学缩放参数（如骨长度、骨干厚度）和密度代理变量贡献次要效应，而在当前队列中性别和年龄的贡献可忽略不计。对六只接受治疗犬的回顾性临床结局进行了描述性分析，提供了初步临床背景而非正式验证。FEA和代理模型预测表明，髓腔内植入物固定可以实现延迟骨折起始，但其有效性在患者之间存在差异。所提出的概念验证框架为临床决策支持提供了可扩展、数据驱动的 foundation，随着额外结局数据的积累，预计预测精度将不断提高。

# 引言

骨肉瘤是一种高度侵袭性骨肿瘤，占所有原发性骨肿瘤的85%，犬的发病率约为每年每10万只犬13.9例（Ehrhart等，2012；Luu等，2021；Straw等，1990）。治疗选择包括手术、全身治疗、放疗和新兴治疗方式（Kirpensteijn等，2000；Kirpensteijn等，1999；Withrow和Hirsch，1979）。截肢和化疗方案导致的后遗症包括娱乐活动减少（约20%）和运动耐力下降（约38%），9–32%的案例报告了行为改变（Dickerson等，2015；Séguin等，2020）。部分犬由于存在骨科或神经系统疾病也不适合截肢。这些结果促使兽医转向保肢技术。尽管广泛了解手术保肢治疗，但当前先进技术的应用受到限制，因为主要并发症发生率较高，包括感染（30%至70%）、植入物失败（40%）和局部肿瘤复发（30%至60%）（Dernell等，1998；LaRue等，1989；Lascelles等，2005；Le Bras等，2022；Liptak等，2006；Mitchell等，2016；Morello等，2001）。立体定向体部放疗（SBRT）作为一种微创保肢技术，可以靶向任何受骨肉瘤影响的人体解剖部位。然而，肿瘤引起的骨弱化加上放射性坏死作为晚期不良反应的风险，导致41%至80%的SBRT病例发生骨折（Kubicek等，2016；Martin等，2021）。在最后一次SBRT分割后立即进行的预防性固定以降低骨折风险，已显示出高并发症率，归因于骨膜血管破坏和软组织创伤（Boston等，2017）。保肢技术的最新进展，如患者特异性定制植入物和支架，在部分病例中可保留肢体功能（Choi等，2019；Covey等，2014；Panichi等，2025）。髓腔吻合固定是一种新型微创技术，用于增强骨肉瘤弱化的长骨。这项创新技术可以强化易发生病理性骨折的骨结构，保持骨膜血液供应，减少与开放固定相关的软组织创伤风险，最近已在SBRT后的犬中进行了评估（Pope等，2026）。

长期以来，研究人员寻求使用患者特异性生物力学规划工具，如有限元分析（FEA），以量化术前骨折风险、模拟固定以指导病例选择并评估手术固定的可行性（Radasch，1999；Steffey等，2017）。借助FEA，临床医生可以可靠地确定哪些患者将受益，从而避免不必要的手术和费用。目前，临床医生主要依赖基于影像学（如平面X光和CT图像）的主观骨完整性评估。从CT图像重建的模型在估计骨强度方面已被证明比仅使用CT衍生特征更准确（Cody等，1999；Crawford等，2003；Fleps和Morgan，2022）。虽然有限元分析可以有效分析植入物力学和骨行为，但该过程既耗时又需要专业知识（Bavil等，2025；Lewis等，2021）。为克服这一局限，近期研究探索了机器学习（ML）代理模型作为传统昂贵仿真的可行且高效替代方案。有两项研究涉及骨折愈合动力学和康复规划：远端桡骨程序构建器（早期使用三次SVM，晚期使用三层ANN）和机械调控骨痂模型（LSTM序列代理）（Liu等，2023；Razavi等，2025）。此外，定量CT-based FEA与ML的整合已被证明可以改善髋部骨折风险和潜在失败位置的预测（Awal等，2025）。还进行了一项方法论审查，突出了固定研究中常见的建模选择和验证差距（Lewis等，2021）。

尽管前景光明，当前ML辅助方法仍面临重大转化局限。许多方法依赖简化的2D几何结构，据报告此类代理模型无法捕捉完整的3D复杂性、复杂载荷传递和软组织相互作用（Liu等，2023）。此外，大多数模型针对单一解剖部位定制，其区分性能对于临床决策仍然不足。大型多样化临床数据集的稀缺进一步凸显了需要能够在数据有限条件下泛化的模型。因此，迫切需要一种基于影像的、患者特异性的3D代理模型，该模型在真实临床数据上训练，且：(i)在数据稀缺下有效泛化，(ii)捕捉并定量评估非线性特征-结果交互，(iii)依赖于易于获取的特征，如常规临床和形态学测量，且预处理最少以简化工作流程。因此，需要一个近实时的术前框架来弥补这些差距，以便兽医能够快速决策。

本研究的主要目标是开发并评估一种患者特异性、基于影像的ML框架，该框架从骨肉瘤影响犬的临床CT重建骨模型，并采用高保真非线性FEA预测裂纹起始载荷，包括有髓腔吻合固定和无固定两种情况。为实现此目标，将CT衍生的仿真输出与从DICOM数据提取的易于获取的生物和形态学特征融合，用于训练和比较各种ML模型。最佳表现的代理模型将被选定用于前瞻性临床评估，并向外科医生提供初步的、针对特定病例的建议。一个并行的目标是评估数据稀缺条件下的模型性能，量化非线性特征-结果交互，并最小化预处理以简化临床决策。端到端工作流程如图1所示。

在FEA仿真中，吻合髓腔植入物被虚拟纳入各种骨类型的模型中，每种案例在25种真实载荷工况下进行非线性仿真，并使用扩展有限元法（XFEM）捕捉裂纹起始载荷。提取标准化的放射学和形态学特征，作为ML代理模型的即用型输入。五种回归器，包括多层感知机（MLP）、随机森林（RF）、基于直方图的梯度提升（HistGBR）、极端梯度提升（XGBoost）和支持向量回归器（SVR），经贝叶斯超参数优化后训练并比较，以实现FEA衍生固定响应的快速预测。使用留一组交叉验证（LOGO）评估患者层面泛化能力，以评估模型在完全未见过的患者解剖结构上的性能。此外，通过多种训练-测试划分和减少数据条件下的敏感性分析评估仿真层面稳定性，结果显示多个模型即使在有限数据集下仍能保持一致的性能。

所建立的框架定位为概念验证代理，用于筛选新患者、优化植入物选择和放置以及指导术前决策。这有助于临床医生避免不必要的手术和费用，同时实现前瞻性临床评估。该代理模型旨在将FEA预测时间从数周缩短至数分钟，并在临床应用前经过不同解剖部位、队列和载荷工况的进一步验证。

## 片段摘录

### 治疗和临床数据获取

SBRT在3–5天内以亚毫米精度对骨肿瘤进行高剂量、低分割照射，同时最小化对周围正常组织的剂量（Timmerman等，2014）。尽管局部肿瘤控制有效，SBRT可能通过损害骨基质、升高骨髓脂肪含量和损害血管性来增加病理性骨折风险。此外，SBRT并不能恢复因肿瘤溶解而受损的结构完整性（Higham和Faithfull，2015）。SBRT术后内固定已被……

### FEA仿真

根据本研究目标，使用12根骨肉瘤影响的长骨和9根健康骨的FEA仿真构建数据集，以估计裂纹起始载荷和力矩。由于实验室中健康标本数量有限，三根健康模型来自骨肉瘤患者的未受影响的对侧骨（见表1）。每根癌变骨首先在无固定情况下进行分析，随后在髓腔扩髓后重新仿真……

### 临床转化

FEA等计算框架长期以来被用于估计骨折起始载荷、骨折模式和术后植入物承重能力变化。然而，由于巨大的计算负担，可以采用ML代理模型来绕过或加速此类昂贵仿真。在其他物种（如大鼠和人类）中整合临床和放射学变量的研究中已报告了显著进展（Awal等，2025；Razavi等，2025）。尽管如此……

# 结论

本研究建立了一个概念验证端到端方法，用于评估一种快速有效工具在兽医临床中评估髓腔吻合髓腔内固定在骨肉瘤影响犬长骨中的潜力。该方法可在数小时内完成，使外科医生和主人能够就是否进行放疗和固定或选择截肢做出知情决策。

**患者特异性3D骨模型**

**伦理批准和主人知情同意**

本回顾性计算研究使用了俄亥俄州立大学兽医医疗中心和伊利诺伊大学兽医教学医院评估和治疗犬的CT影像和临床数据。所有诊断影像和临床操作均作为常规患者护理的一部分进行。由于研究涉及对现有临床数据的回顾性分析且无前瞻性动物干预，因此无需IACUC批准。书面主人知情同意已……

# CRediT作者贡献声明

Ali Nassiri：撰写 – 审稿与编辑，验证，监督，项目管理，方法学，调查，资金获取，形式分析，概念化。Laura E. Selmic：撰写 – 审稿与编辑，验证，项目管理，方法学，调查，资金获取，概念化。Kim Selting：撰写 – 审稿与编辑，验证，方法学，调查，概念化。Janis Laspley：撰写 – 审稿与编辑，方法学，调查，声明。

# 利益冲突声明

作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本文报告的工作。

# 致谢

衷心感谢Morris动物基金会（项目编号D22CA-511）的资金支持。本研究未获得该基金会的审查或认可，所表达的观点不一定反映该基金会、其官员、董事、关联机构或代理人的观点。作者还感谢俄亥俄州立大学仿真创新与建模中心（SIM Center）的支持。作者还感谢来自……部门的Chen Chen教授。

Behzad Amirzade | Tareq Zobaer | Janis Laspley | Kim Selting | Laura E. Selmic | Ali Nassiri

俄亥俄州立大学集成系统工程学院，1971 Neil Avenue, Columbus, OH 43210, 美国