综述：妊娠及产褥期脑静脉窦血栓形成：流行病学、管理与孕产妇死亡率——一项系统综述与荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Cerebral venous sinus thrombosis in pregnancy and the postpartum period: epidemiology, management, and maternal mortality—a systematic review and meta-analysis

　　

背景：脑静脉窦血栓形成是一种罕见的脑血管疾病，在妊娠期和产褥期均具有重要意义。然而，现有队列文献涉及两个不同的临床人群：急性妊娠/产褥期相关脑静脉血栓形成（CVST）的女性，以及既往已知CVST并在后续妊娠中接受评估的女性。由于这些人群解决不同的临床问题，且具有不同的分母和随访结构，本综述区分了这两个人群的结果，并分别进行了合并分析。

方法：研究人员进行了一项符合PRISMA规范的系统综述，检索了六个文献数据库，以寻找关于CVST/中枢静脉血栓形成（CVT）、妊娠/产褥期及随访队列的证据。仅纳入队列研究，附加标准为队列层面评估期≥5年或参与者水平纵向随访≥5年。该特定标准主要用于辅助解释复发或后续妊娠相关数据，而对于与急性产科CVST相关的结果，仅作为研究周期的衡量指标。结果通过随机效应荟萃分析汇总为合并比例，并在随访队列（既往有CVST病史的女性）和研究周期队列（急性产科CVST）中进行了预先指定的分层。

结果：共纳入12项研究。在评估既往CVST后后续妊娠的随访队列中，分娩/活产合并比例为69.6%（95%CI 59.2–78.4%，I²=51.7%），自然流产合并比例为19.4%（95%CI 13.8–26.5%，I²=20.6%），后续妊娠/产褥期脑静脉窦血栓形成复发合并比例为3.17%（95%CI 1.43–6.89%，I²=0%）。在急性妊娠/产褥期脑静脉窦血栓形成队列中，孕产妇死亡率合并比例为8.28%（95%CI 5.65–11.97%，I²=0%），而急性期抗凝治疗使用率合并比例为92.9%（95%CI 64.8–98.9%），具有高度异质性（I²=81.2%）。这些结果因此在特定人群和观察周期的背景下进行了解释。

结论：长期随访队列表明，在CVST管理包括结构化风险分层和适当预防措施的情况下，既往脑静脉窦血栓形成后的后续妊娠与良好的分娩结局和较低的复发率相关。另一方面，急性产科CVST队列涉及急性期发病率、死亡率和治疗，而非未来妊娠安全性，并存在显著的孕产妇死亡率负担。

系统综述注册：PROSPERO注册号CRD420261328921。

引言

脑静脉窦血栓形成（CVST）是由硬脑膜静脉窦和/或脑静脉血栓性闭塞引起的一种相对罕见但具有重要临床意义的卒中类型。该闭塞引发以静脉回流受损、颅内压升高、静脉充血为特征的病理生理级联反应，严重时可导致出血性静脉梗死或颅内出血。虽然CVST在普通人群中总体发病率较低，但妊娠和产褥期形成了短暂的血栓前风险环境，生理性止血改变可能使易感女性易发生脑静脉闭塞。

材料与方法

研究方案与报告：该系统综述和荟萃分析预先计划，并按照PRISMA 2020报告指南实施。方案预先规定了合格标准、结局指标、亚组/敏感性分析和统计方法，并在PROSPERO注册（CRD420261328921）。研究问题通过PECOS框架预先设定，人群为育龄女性，暴露包括妊娠及产后相关生理和产科背景和/或既往CVST/CVT事件，结局包括事件率、管理模式、孕产妇死亡率、血栓复发和关键产科结局，研究设计限定为队列研究。

纳入/排除标准：纳入标准为纳入急性妊娠/产褥期相关CVST/CVT女性或既往CVST/CVT且评估后续妊娠结局的女性的队列研究，且队列评估期≥5年或参与者水平纵向随访≥5年。排除标准包括非队列设计、无法明确界定妊娠/产后CVST/CVT队列、随访时间不足、非临床研究或无法获取全文。

检索策略：在六个数据库中执行检索策略，采用数据库特定的受控词表（如MeSH/Emtree标题）并结合自由文本同义词、邻近运算符和布尔逻辑，不设地域限制。检索限定为人类研究。

数据提取：使用预试验的标准化表格进行双人独立数据提取，分歧通过讨论和共识解决。提取内容包括研究标识、队列描述、诊断确认标准、解剖分布、临床表型、病因及血栓前状态特征、基线并发症、管理变量和核心结局。

偏倚风险评估：采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）由两名研究者独立评估，分歧通过共识解决，评估涵盖选择、可比性和结局三个领域。

GRADE确定性评估：采用GRADE框架在结局水平结合NOS判断进行证据确定性评估。由于证据基础为观察性队列研究，确定性初始为低，并因偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和潜在发表偏倚进一步降级。

统计分析：采用随机效应模型计算合并事件比例，使用logit变换进行方差稳定化处理，并采用适当的连续性校正。异质性通过Cochran's Q、I²和τ²量化。由于两个临床人群的分母、结局时间和解释性问题不可互换，未计算跨人群的总体合并估计值。

结果

偏倚水平评估：纳入队列的内部有效性主要受混杂/可比性限制，多数数据集存在高偏倚风险，反映基线风险结构、产科合并症、血栓前状态和治疗选择方面的调整不充分。

人群学变量评估：纳入研究时间跨度为1996年至2023年，地理分布涵盖欧洲和亚洲。研究分为两个分析人群：用于确定后续妊娠结局或复发的既往CVT/CVST随访队列，以及用于表征急性表现、管理和死亡率的急性妊娠/产褥期相关CVST队列。长期评估窗口在既往CVST随访队列中约为5至14年以上；而部分急性产科CVST研究采用较短的临床确认窗口。

人群时机与评估框架：临床谱以妊娠-产褥期/产后为主，产褥期占较大比例。病例定义主要经MRI/MRV影像学确认，部分辅以CT或DSA。

解剖学与表型：浅表静脉窦受累占优势，上矢状窦（SSS）受累频繁，横窦/乙状窦区域也显著受累，深静脉系统受累相对较低。临床上头痛占主导地位，癫痫发作和局灶性神经功能缺损也较常见。

血栓前状态架构与产科背景：风险架构结合了雌激素相关暴露（口服避孕药、雌激素相关危险因素）与遗传性血栓前状态，以及感染和高血压疾病。并发症显示有意义的基线损伤，包括颅内出血、脑梗死和水肿。

抗凝策略与强度：既往CVST后妊娠期间抗血栓预防使用率普遍较高，主要使用低分子量肝素（LMWH）/依诺肝素，以预防剂量为主，方案化给药多在孕早期启动并持续至产后至少6周。急性产科CVST队列中治疗性抗凝较常见。

护理过程指标：诊断延迟不容忽视，发病至诊断中位时间约10天，入院至诊断潜伏期短，提示院前识别间隔可能主导了急性表现的总诊断时间。

孕产妇死亡与功能结局：既往CVST后后续妊娠的孕产妇死亡率罕见或为零，仅一例死亡归因于子痫。相比之下，急性产科CVST队列显示不可忽视的院内死亡率，总体死亡率信号接近4.5%。功能恢复方面，长期妊娠后CVST队列倾向于良好，而急性系列显示相当比例患者在出院时死亡或依赖。

复发与长期结局：后续妊娠或产褥期CVST复发一致性地低，291次后续妊娠中识别出3次复发事件。妊娠/产褥期颅外静脉血栓栓塞（VTE）的报告较少且不一致。

荟萃分析观察结果：在既往CVST随访队列中，活产/分娩合并比例为69.6%（95%CI 59.2–78.4%），自然流产合并比例为19.4%（95%CI 13.8–26.5%），后续妊娠/产褥期CVST复发合并比例为3.17%（95%CI 1.43–6.89%）。在急性产科CVST队列中，孕产妇死亡率合并比例为8.28%（95%CI 5.65–11.97%），急性期抗凝治疗使用率合并比例为92.9%（95%CI 64.8–98.9%，I²=81.2%），后者存在显著异质性。

确定性偏倚评估：活产/分娩和流产结局评为低确定性，并仅适用于既往CVST后续妊娠队列；后续妊娠期间CVST复发评为极低确定性；急性产科CVST队列的孕产妇死亡率评为低确定性；抗凝治疗使用率评为极低确定性。

讨论

本综述揭示了两种应保持分析分离的不同临床模式：既往CVST后妊娠的选定女性中，活产/分娩常见，CVST复发不常见；而急性妊娠/产褥期CVST女性的急性孕产妇死亡率仍然具有临床意义。抗凝治疗是存在显著异质性的主要管理领域，应分别针对活动性CVST的急性治疗性抗凝和计划或正在妊娠的既往CVST女性的预防性抗凝制定标准化方案。鉴于观察性设计、研究数量有限和混杂控制不足，合并结果具有临床价值但并非确定性结论；低复发率不能被视为未来妊娠在任何情况下完全安全的结论性证据。

局限性

证据基础为观察性队列数据，无法进行因果推断，并可能存在与血栓前状态、高血压疾病、感染、贫血和治疗选择相关的残余混杂。各队列的结局定义和分母不同，部分结局由少数研究定义且事件稀少，造成不精确性。从上可以看出分析中包含两组不同人群，尽管进行了分层，但理解必须明确活产、流产和复发是后续妊娠的结局，而孕产妇死亡率和抗凝治疗使用是急性期结局。要求≥5年随访可能减少了可用的研究数量，排除了有用的短期系列，并偏向具有更好随访或登记系统的基础。此外，56篇全文因付费墙限制无法获取，可能存在选择性偏倚；索引事件期间CVST严重的女性可能不太可能尝试后续妊娠，导致其在后续妊娠队列中代表性不足。

临床建议

应标准化常规报告，包括静脉窦分布、深部系统受累、出血性病变、治疗时机、抗凝剂量强度、产后持续时间和功能结局。未来研究应明确标注队列代表急性妊娠/产褥期相关CVST还是既往CVST后的后续妊娠，并应适当以女性、妊娠、分娩或急性CVST病例作为分母报告。风险分层框架应整合可改变诱因，包括感染控制、血压优化、贫血纠正、脱水预防和避免雌激素相关暴露，并在临床合理时进行血栓前状态评估。对于有CVST病史且考虑妊娠的女性，咨询应传达在选定队列中分娩结局通常良好且复发不常见的信息，同时强调个体化预防计划和产后持续抗凝的指征。

结论

本综述应从两个不同的临床视角进行解读。在既往CVST随访队列中，当女性接受结构化咨询、个体化风险分层和适当预防管理时，未来妊娠通常与良好的产科结局和低复发率相关。在急性妊娠/产褥期相关CVST队列中，证据涉及紧急诊断、急性抗凝、功能结局和孕产妇死亡率，且纳入研究中存在可测量的死亡率负担。