《Frontiers in Microbiology》：Gut microbiota dysbiosis is associated with hippocampal neuronal damage and behavioral alterations in APP/PS1 mice with high-salt diet
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引言：高盐饮食（high-salt diet，HSD）已被证明可通过调节肠道菌群影响小鼠认知与情绪行为，但其在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）病理中的慢性效应仍不清楚。本研究旨在探讨长期HSD是否加重APP/PS1转基因小鼠的认知与
引言：高盐饮食（high-salt diet，HSD）已被证明可通过调节肠道菌群影响小鼠认知与情绪行为，但其在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）病理中的慢性效应仍不清楚。本研究旨在探讨长期HSD是否加重APP/PS1转基因小鼠的认知与情绪缺陷，并阐明涉及菌群失调、外周与中枢炎症、海马神经元完整性及代谢改变的肠-脑轴机制。
方法：6月龄雄性APP/PS1小鼠被随机分配至正常饮食（normal diet，ND，0.4% NaCl，n=43）或高盐饮食（HSD，8% NaCl，n=41）组，干预6个月。定期监测体重、饮水量和血压（每组n=10）。通过旷场、 elevated plus maze、埋珠、明-暗箱和新物体识别测试评估行为表型（n=10）。CA1和CA2区尼氏染色量化海马神经元密度，高尔基染色联合Sholl分析评估树突复杂性（n=4）。16S rRNA测序分析肠道菌群（ND：n=13；HSD：n=12）。RT-PCR与ELISA检测脑和肝脏中TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症细胞因子（n=4）。LC–MS进行海马代谢组学（ND：n=8；HSD：n=7）。相关性分析整合微生物、炎症、代谢与神经病理数据。
结果：HSD显著改变肠道菌群结构，表现为α-多样性降低、β-多样性分离（PCoA），以及Prevotellaceae、Rikenellaceae、Ruminococcaceae等分类群丰度差异（LEfSe）。同时，HSD升高脑与肝脏促炎细胞因子表达，减少海马CA1/CA2神经元密度，损害树突分支。行为上，HSD小鼠焦虑样与强迫样行为加重，新物体识别记忆受损。海马代谢组学显示氨基酸、能量与神经递质代谢通路显著偏移。Spearman相关性分析表明特定肠道菌属、炎症标志物、神经元损伤指标与差异代谢物之间存在显著互联。
讨论与结论：长期高盐摄入通过级联肠-脑轴通路加重APP/PS1小鼠认知下降与情绪障碍：HSD诱导的菌群失调促进外周与中枢炎症，进而驱动海马神经元损伤与代谢重编程。微生物偏移、代谢改变与神经病理变化之间的强相关性提示，肠道菌群可能是HSD对AD相关脑功能有害效应的关键介质。这些发现为AD饮食风险因素提供新机制见解，并凸显微生物群-代谢物作为治疗干预的潜在靶点。
论文解读：《Frontiers in Microbiology》发表研究揭示高盐饮食经肠-脑轴加重AD模型病理
研究背景：氯化钠是维持生命活动的必需物质，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）建议每日盐摄入低于5克。高盐饮食（high-salt diet，HSD）在全球普遍存在，中国西北居民日均盐摄入可达12–18克。已有动物研究表明，过量盐摄入可降低乳酸杆菌（Lactobacillus）丰度并抑制丁酸盐（butyrate）合成；AD患者也存在肠道菌群多样性下降与特定菌谱改变。然而，HSD是否通过调节肠道菌群诱导海马神经炎症与行为改变，在AD模型中仍不明确。既往研究多聚焦SerpinA3n介导的脑病理改变，未系统建立“菌群-代谢-神经元损伤”整合框架。因此，研究人员在APP/PS1转基因小鼠中开展长期HSD干预，以阐明肠-脑轴在AD相关认知与情绪障碍中的作用。
主要技术方法：研究人员使用6月龄雄性APP/PS1小鼠，分为ND（0.4% NaCl）与HSD（8% NaCl）两组，干预期6个月；生理指标与行为学分别取n=10，神经形态学n=4，16S rRNA测序ND n=13/HSD n=12，海马代谢组学ND n=8/HSD n=7。关键方法包括非侵入性尾套血压测定、旷场/elevated plus maze/埋珠/明-暗箱/新物体识别/Y-maze行为电池、尼氏与高尔基染色及Sholl分析、16S rRNA扩增子测序与LEfSe/PCoA分析、RT-qPCR与ELISA检测炎症因子、LC–MS非靶向海马代谢组学，以及Spearman相关性整合多组学数据。
研究结果：
3.1 High-salt diet alters cognitive and anxiety-like behavioral in AD mice：研究人员通过6个月HSD干预发现，HSD组舒张压升高、饮水增加、5–6月体重更低；行为上中央区停留减少、闭臂移动增加、埋珠增多、进光箱次数减少。NOR辨别指数与Y-maze交替率升高被解释为焦虑驱动的新奇探索偏倚，而非真性认知改善。
3.2 High-salt diet induce neurodegeneration in the CA1 and CA2 of hippocampus in AD mice：硫代黄素-S显示海马与顶叶皮质S-plaque增加；尼氏染色见CA1/CA2锥体细胞层尼氏小体密度下降；高尔基-Sholl分析示树突棘密度与基底树突分支减少，表明HSD促AD海马神经退行与突触结构受损。
3.3 High salt affects the diversity and composition of gut microbiota in AD mice：16S结果显示HSD组Simpson指数改变，PCoA/PERMANOVA证实群落结构分离；优势门为Bacteroidota、Firmicutes、Proteobacteria，Firmicutes/Bacteroidota比升高；LEfSe显示HSD富集Rikenellaceae、Erysipelotrichaceae、Marinifilaceae、Acholeplasmataceae、Odoribacter、Clostridia_UCG_014，ND富集Prevotellaceae，Deferribacterota与Spirochaetota丰度上升。
3.4 High-salt diet affects the functional prediction of gut microbiota in AD mice：PICRUSt2/KEGG预测中，HSD组排泄系统（Excretory system）与发育再生（Development and regeneration）通路增强；ND组凋亡（Apoptosis）及神经退行-多疾病通路（Pathways of neurodegeneration – multiple diseases）更富，HSD组轴突再生（axon regeneration）升高，反映盐应激下菌群功能重排。
3.5 High-salt diet affects the cytokines and metabolisms expression in hippocampus of AD mice：qRT-PCR/ELISA显示脑内Serpine、Lbp、IL-6、Casp1、Casp4、IL-1β、Hamp、TNF-α mRNA及蛋白上调，涉及炎症、焦亡（pyroptosis）、凋亡。LC–MS代谢组见氨基酸、嘌呤、有机酸、磷脂扰动；Prevotellaceae与L-异亮氨酸、异柠檬酸、2-羟基肉桂酸、二氢香豆素正相关，Rikenellaceae/Ruminococcaceae与L-谷氨酸相关，Ruminococcaceae/Odoribacter与次黄嘌呤、N-乙酰-L-天冬氨酸、烟酰胺、肌酸相关。
讨论部分总结：研究人员指出，HSD经渗透压调节、交感激活与脂肪代谢改变引发生理变化；探索型认知指标受焦虑混淆，不能判为认知增强。HSD破坏肠屏障、促全身与肾脏Th17炎症，经肠-肾-脑互作放大神经炎症；Rikenellaceae、Erysipelotrichaceae、Odoribacter等菌与TNF-α/IL-1β/IL-6正相关，Prevotellaceae具屏障保护倾向。菌谱改变、焦亡通路与海马代谢重编程共同构成AD病理加重机制。研究人员也承认相关非因果、未测肠屏障通透性与组织学、PICRUSt2为预测而非直接代谢物测量。
结论翻译：慢性高盐摄入与焦虑样行为增加、肠道菌群失调、Firmicutes/Bacteroidetes比偏移及特定分类群变化相关；其中Rikenellaceae、Erysipelotrichaceae和Odoribacter可能关联海马炎症与神经元损伤。结果支持肠道菌群-海马炎症轴在高盐影响AD病理中的潜在作用，为饮食干预与微生物群靶向策略提供依据。局限包括：菌-代谢-脑关联为相关性非因果，未直接验证各步骤，未测肠屏障通透性，PICRUSt2功能为预测性。可结论为：高盐饮食可能通过改变肠道菌群并增强海马促炎细胞因子表达，加剧阿尔茨海默病病理。
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