《Frontiers in Neuroscience》：Comparative efficacy of neuromodulation techniques for Alzheimer’s disease: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials
背景：神经调控技术（NMTs）在阿尔茨海默病（AD）中显示出潜在的治疗价值，但不同模态之间的比较疗效仍不清楚。本研究旨在系统比较并对现有NMTs进行排序，以确定其在认知、功能和神经精神结局方面的相对获益。
目的：评估并排序NMTs在改善AD患者认知功能、日常生活活动能力（ADLs）及神经精神症状方面的疗效，从而为临床干预策略提供循证依据。
方法：研究人员系统检索了PubMed、Web of Science、Cochrane Library及EMBASE数据库中自建库至2026年2月的英文文献。纳入标准为年龄≥18岁AD患者的随机对照试验（RCTs）。干预措施包括重复经颅磁刺激（rTMS）、经颅交流电刺激（tACS）、经颅直流电刺激（tDCS）、光生物调节（PBM）、经皮电刺激（TES）、经颅超声刺激（TUS）、经颅脉冲刺激（TPS）、深部脑刺激（DBS）及假刺激（Sham）。结局指标包括简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）、阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（ADAS-Cog）、阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表（ADCS-ADL）、波士顿命名测验（BNT）、神经精神科问卷（NPI）及老年抑郁量表（GDS）。数据提取和偏倚风险评估遵循Cochrane指南。研究人员采用Stata 17.0进行网络荟萃分析（NMA），效应量通过累积排名曲线下面积（SUCRA）进行排序。
结果：共纳入36项RCTs，涉及1,445例患者。与Sham相比，TPS显著改善了MMSE（均差[MD]=3.92，95%置信区间[CI]：1.57至6.35；SUCRA=97.50%）、MoCA（MD=4.99，95% CI：2.26至7.72；SUCRA=69.25%）及BNT评分（MD=4.02，95% CI：1.81至6.23；SUCRA=81.8%）。rTMS对ADAS-Cog评分也显示出有利效果（MD=-11.10，95% CI：-14.51至-7.71；SUCRA=91.00%）。在日常生活活动方面，TES在ADCS-ADL量表上排名最高（SUCRA=71.00%）。在神经精神症状方面，TPS在改善NPI评分方面排名最高（SUCRA=92.3%），而tACS在GDS评分上表现最佳（SUCRA=69.5%）。
结论：神经调控干预在AD中显示出领域特异性获益，没有任何单一方法表现出普遍优越性。TPS在改善整体认知结局方面展现出最大潜力，而rTMS在ADAS-Cog表现上具有优势。然而，有限的样本量、异质性的刺激方案以及长期证据的不足限制了当前研究结果的普适性。未来需要采用标准化方案并进行长期随访的多中心RCT来证实这些结果并指导临床实施。
系统评价注册：PROSPERO，CRD420261364193。
1 引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，是一种进行性神经退行性疾病，临床特征为认知衰退和日常功能受损，病理学特征为淀粉样蛋白-β斑块（Aβ）、神经原纤维缠结（NFT）、神经炎症、突触功能障碍和神经元丢失。基于全球疾病负担（GBD）数据库的一项预测研究显示，2019年全球约5740万人患有痴呆，由于人口增长和老龄化，预计到2050年这一数字将大幅增至1.528亿。目前的治疗方法包括药物干预，涵盖旨在延缓进展但面临局限性的疾病修饰疗法，以及缓解认知和行为缺陷但不阻止疾病的症状疗法。因此，非药物方法，尤其是神经调控技术（NMTs），因其改善认知和功能结局的潜力而日益受到关注，但仍需进一步研究来确定其疗效并优化治疗方案。
近年来，对AD病理生理学和生物技术的理解推动了疾病修饰疗法（DMTs）的发展。通过靶向关键病理过程，包括Aβ沉积、tau过度磷酸化、神经炎症和突触功能障碍，DMTs旨在减缓疾病进展。抗Aβ单克隆抗体，如lecanemab和donanemab，为早期AD患者提供了新的治疗选择，并显示出适度的认知获益。然而，荟萃分析揭示了抗Aβ疗法的安全性问题，特别是淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），其总体风险约为安慰剂的4.35倍，包括ARIA-E和ARIA-H风险增加。同时，针对其他病理机制的DMTs仍在研究中。因此，迫切需要安全有效的辅助疗法。神经调控已成为一种有前景的补充策略，可通过增强认知功能和神经可塑性来配合药物治疗DMTs。然而，其比较疗效和最佳刺激方案仍不清楚。
NMTs通过侵入性或非侵入性方式，利用电、磁、声、光或化学刺激靶向特定神经核团或网络节点来调节异常的神经活动。这些方法通常分为侵入性脑刺激（IBS）和非侵入性脑刺激（NIBS）。IBS主要包括深部脑刺激（DBS）和脊髓刺激（SCS）以及其他技术。而NIBS包括重复经颅磁刺激（rTMS）、经颅交流电刺激（tACS）、经颅直流电刺激（tDCS）、光生物调节（PBM）、经皮电刺激（TES）、经颅超声刺激（TUS）、经颅脉冲刺激（TPS）。目前，rTMS、tDCS、tACS、PBM、TES、TUS、DBS和TPS已取得实质性进展，并被日益认为是安全且有前景的AD治疗策略，本综述对其疗效进行了比较评估。
rTMS是一种广泛使用的非侵入性NMT，通过刺激线圈产生快速变化的磁场，穿透头皮和颅骨，在目标皮层区域诱发局部电场。在AD的早中期阶段，rTMS已被报道可调节神经网络可塑性并改善认知表现，尤其是在记忆和语言领域。
tACS是一种新兴的NIBS，可选择性地调节神经振荡活动。通过夹带神经元同步化和脑网络节律，tACS调节神经活动和突触可塑性，并且在安全性和对外部干扰的易感性降低方面可能比rTMS和tDCS更具优势。先前的临床研究表明，40 Hz tACS可以改善AD患者的短期记忆和语言学习表现。
tDCS使用两个或多个电极垫向目标脑区输送弱电流，从而调节神经元的跨膜电位，并通过调节皮层兴奋性、增强突触可塑性以及调节胆碱能和多巴胺能通路，显著改善AD的认知功能，在简易精神状态检查（MMSE）评分上带来即时和持续的益处。
TPS激活机械敏感的神经元离子通道，诱导受控的钙内流和膜去极化，而不引起组织加热、空化或血脑屏障破坏。这种钙信号进一步上调海马齿状回（DG）中c-Fos的表达，选择性激活AD中受损的记忆相关回路，并改善认知和神经精神症状。
DBS涉及将电极立体定向植入特定的颅内靶点，以传递电脉冲来调节神经元活动，并且已被证明可以减轻神经炎症，减少海马和皮层中的Aβ沉积和神经元损失，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，其治疗效果受刺激参数如频率、脉宽、电流强度、电压、周期和持续时间的影响。
关于AD的NMTs的证据仍然零散，因为传统的成对荟萃分析通常只比较单一的神经调控技术，很少整合多种模态的直接和间接证据。本系统评价和NMA评估了八种干预措施的疗效，包括rTMS、tACS、tDCS、PBM、TES、TUS、DBS和TPS，并与假刺激（Sham）进行比较。本研究旨在评估和比较不同NMTs在改善AD患者认知结局方面的疗效。
2 方法
2.1 研究设计与注册
本研究按照PRISMA指南进行，并在国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO）注册（编号：CRD420261364193）。
2.2 文献检索
研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials和Web of Science，以识别从建库至2026年2月发表的英文RCTs。检索策略通过结合MeSH词和自由词精心设计，并根据每个数据库的特性进行了优化。检索查询被系统地分为三大类：NMTs、AD和RCTs。检索中包含的NMTs为rTMS、tACS、tDCS、PBM、TES、TUS、DBS、TPS和Sham。
2.3 筛选标准
纳入的研究为满足以下标准的全文英文RCTs：（1）参与者被诊断为任何阶段的AD；（2）试验研究了八种NMTs（rTMS、tACS、tDCS、PBM、TES、TUS、DBS和TPS），单独或联合使用，与Sham比较；（3）治疗剂量明确定义且在治疗范围内；（4）疾病严重程度分类标准适当；（5）报告的结局至少包括以下测量之一：MMSE、蒙特利尔认知评估（MoCA）、阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（ADAS-Cog）、阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表（ADCS-ADL）、波士顿命名测验（BNT）、神经精神科问卷（NPI）和老年抑郁量表（GDS）。排除标准包括非RCT研究、不直接针对研究问题的研究以及不符合PICOS标准的全文文章。
2.4 数据提取
两名研究人员独立完成文献筛选和数据提取。首先去除重复文献，然后严格按照预设的纳入和排除标准筛选研究，并独立交叉核对提取的数据。如有分歧，由第三位研究人员参与讨论协商解决。最终纳入的研究使用Excel软件提取基本信息。
2.5 质量评估
两名独立评审员使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2.0）评估纳入研究。评估考虑了五个领域：随机化过程产生的偏倚、偏离预期干预措施的偏倚、缺失结局数据的偏倚、结局测量的偏倚以及选择性报告结果的偏倚。然后对每项研究做出总体偏倚风险判断。
2.6 统计分析
使用RoB 2.0进行文献质量评价。使用Stata 17基于频率学框架对纳入文献进行传统荟萃分析和网络荟萃分析。异质性通过I2统计量评估。若I2 > 50%或p ≤ 0.10，则使用随机效应模型；否则采用固定效应模型。对于结局指标，若变量为分类变量，使用比值比（OR）计算；若为连续变量，使用均差（MD）；两者均以其95%置信区间（CI）表示效应量。所有结局的证据网络中均未发现闭合环，因此无法使用节点拆分法进行正式的不一致性评估；因此，所有网络荟萃分析均在一致性假设下进行。使用累积排名曲线下面积（SUCRA）对各干预措施的结局指标进行排序。
3 结果
3.1 文献检索结果
共检索到30,499篇文章，其中包括5,746篇重复文献。在筛选标题和摘要后，因非RCT设计、干预措施不一致或是综述、评论、动物研究或其他无关文献而排除了24,717篇。全文审查后，因方法学问题排除了108篇文章，因数据缺失或非英文发表排除了180篇。最终纳入36篇文章。
3.2 纳入研究的基本信息
共纳入36项RCTs，涉及1,445例患者，其中治疗组778例，对照组667例。涉及八种神经调控技术：rTMS（18项研究）、tACS（2项研究）、tDCS（6项研究）、PBM（5项研究）、TES（1项研究）、TUS（1项研究）、DBS（1项研究）和TPS（2项研究）。Sham是最常见的对照条件。
3.3 偏倚风险
使用修订版Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2.0）系统评估了36项纳入研究的方法学质量。94%的研究充分记录了随机化（低选择偏倚），6%存在严重缺陷。83.3%的患者干预依从性高，8%存在中度担忧，8.7%存在实质性偏差。一项研究存在严重缺失数据，四项记录不完整。五项研究（13.9%）缺乏明确定义的测量方案，表明可能存在检测偏倚。选择性报告在25%的研究中引起了中度担忧。总体而言，8.3%的研究被评为高风险，25%为中等风险。
4 网络荟萃分析
4.1 认知功能结局
4.1.1 MMSE的变化
MMSE评分分析纳入了25项RCTs，涉及四种干预措施，所有参与者均为轻中度AD患者。NMA结果显示，TPS、tACS和tDCS在改善MMSE表现方面显著优于Sham，而rTMS未达到统计学显著性。SUCRA分析将干预措施排序如下：TPS（97.50%）、tDCS（53.80%）、tACS（19.3%）和rTMS（26.3%）。
4.1.2 MoCA的变化
本NMA纳入了9项RCTs，共328名参与者，评估了四种干预措施（rTMS、tACS、PBM和TPS）对MoCA评分的影响。NMA显示，与Sham相比，TPS在MoCA评分上具有显著的认知益处（MD=4.99，95% CI：2.26-7.72）。基于SUCRA的分层排序表明，TPS是改善MoCA最有效干预措施的概率最高（SUCRA=69.25%，PrBest=67%，平均秩次=2.2），而PBM的排序最低（SUCRA=23.38%，平均秩次=4.1）。
4.1.3 ADAS-Cog的变化
ADAS-Cog分析纳入了16篇文章，涵盖五种干预措施（rTMS、tDCS、PBM、TUS和DBS），涉及617名参与者，评估了ADAS-Cog评分相对于基线的变化。与Sham相比，rTMS显著改善了认知功能（MD -11.1，95% CI -14.51, -7.71），而其他干预措施未达到统计学显著性。TUS疗效最差。基于累积概率分析，rTMS（SUCRA：91.00%）、tDCS（SUCRA：78.00%）和PBM（SUCRA：67.00%）被确定为改善ADAS-Cog评分的三种最有效干预措施。
4.1.4 BNT的变化
BNT评分变化的数据来自6项RCTs，涉及四种干预措施（rTMS、tACS、tDCS和TPS），共204名参与者，分数越低表示认知障碍越严重。与Sham相比，TPS（MD 4.02，95% CI 1.81至6.23）和rTMS（MD 2.95，95% CI 0.59至5.32）显著改善了BNT评分。TPS获得最高排名，SUCRA值为81.8%，成为最佳治疗的概率（PrBest）为42.0%，平均秩次为1.7，表明它是减轻AD相关认知衰退最有效的干预措施。相比之下，tACS的SUCRA值最低（28.5%），平均秩次最高（3.8）。
4.2 功能性与全局结局
4.2.1 ADCS-ADL的变化
共有九项研究报告了ADL结局，涉及四种活性NMTs（rTMS、tACS、PBM和TES）和Sham。NMA生成了15组成对比较，其中仅有一组显示出统计学显著性。Sham的效果显著优于TES，提示可能存在安慰剂效应或方法学局限性。根据累积概率分析，TES（SUCRA：71.00%）、rTMS（SUCRA：59.00%）和tACS（SUCRA：57.00%）被列为改善ADCS-ADL评分最有效的三种干预措施。
4.3 神经精神症状结局
4.3.1 NPI的变化
本研究基于12项RCTs的数据，使用NMA评估了对NPI评分的影响，涉及七种活性干预措施和Sham。共纳入423名患者，分数越高表示神经精神症状越严重。活性干预措施包括rTMS、tACS、tDCS、PBM、TUS、DBS和TPS。共生成了28组成对比较。与Sham相比，没有一种干预措施在降低NPI评分方面显示出统计学上的显著差异。SUCRA排序如下：TPS（92.3%）> PBM（76.2%）> tACS（50.1%）> Sham（47.8%）> rTMS（45.2%）> TUS（42.9%）> DBS（40.5%），表明TPS在降低NPI评分方面潜力最大。
4.3.2 GDS的变化
在评估GDS相对于基线的变化时，纳入了6项研究，共246名参与者，分数越高表示抑郁越严重。分析包括了rTMS、tACS、TES、TUS和Sham。NMA结果显示，与Sham相比，没有一种活性干预措施在降低GDS评分方面显示出统计学上的显著差异。SUCRA排序如下：tACS（69.5%）> Sham（58.8%）> TES（45.8%）> TUS（38.0%）> rTMS（32.5%），其中tACS在神经调控策略中排名最高。
4.4 异质性分析
使用I2统计量评估异质性。ADCS-ADL（I2=59.9%）、NPI（I2=71.3%）和ADAS-Cog（I2=71.8%）结局观察到中度至高度异质性。相比之下，MMSE（I2=24.6%）、MoCA（I2=22.9%）、GDS（I2=0%）和BNT（I2=0%）显示出低异质性和良好的研究间一致性。为了探索异质性的潜在来源，进行了亚组分析以检验刺激持续时间和频率是否影响治疗效果。ADCS-ADL结果的亚组分析表明，变异性与TPS干预持续时间有关。长期TPS与显著较差的日常生活活动表现相关（MD=-1.12，95% CI：-1.77至-0.46），而14天的TPS干预未显示出统计学显著效应（MD=-0.23，95% CI：-0.81至0.34）。对于NPI，研究间异质性似乎主要由rTMS刺激频率的差异驱动。具体来说，10 Hz rTMS与显著更差的神经精神症状相关（MD=1.99，95% CI：1.07至2.91），而20 Hz rTMS（MD=-0.51，95% CI：-1.22至0.20）和交替1/10 Hz刺激（MD=-0.65，95% CI：-1.35至0.05）显示出非显著的症状改善趋势。ADAS-Cog结果中观察到的显著变异性主要与干预方案的差异有关，亚组间未检测到统计学显著差异。
4.5 发表偏倚
所有结局指标的漏斗图显示，研究在垂直线两侧大致呈对称分布，表明发表偏倚的风险较低。
5 讨论
5.1 研究概述与主要发现
与网络荟萃分析中观察到的排序模式一致，不同的神经调控技术表现出独特的治疗谱，而非普遍优越的治疗方法。TPS在改善整体认知结局方面显示出最大的潜力，而rTMS在ADAS-Cog上取得了最有利的表现。这些结局特异性差异表明，不同的NMTs可能在不同临床领域提供互补的益处。临床上，这些发现支持根据特定治疗目标选择NMT，而不是假定一种模态在所有结局中都更优。然而，这些排序应在现有证据的数量和质量以及刺激方案异质性的背景下进行解读。需要更大规模、采用标准化刺激参数和一致结局指标的多中心RCT来验证TPS和rTMS的结局特异性效应，并阐明它们的比较临床疗效。
5.2 神经调控疗效差异及循证解读
本NMA中观察到的结局特异性排序可能反映了NMTs作用机制的根本差异。TPS的有利排序与先前的荟萃分析证据一致，后者表明其在记忆相关结局方面的获益大于rTMS。一个可能的解释是，TPS可以将机械刺激传递到参与记忆处理的相对深层脑区，包括海马体。然而，这种机制解释仍是初步的，不应过度解读TPS的表面优越性，因为现有证据仅来自两项小型随机对照试验，限制了直接比较，并导致治疗效果估计存在相当大的不确定性。相比之下，rTMS得到了18项RCTs的支持，提供了相对更大的证据基础。先前的荟萃分析证据也表明，与Sham相比，活性rTMS显著改善了AD和轻度认知障碍（MCI）患者的MMSE和MoCA评分，并降低了ADAS-Cog评分。因此，未来的研究应优先考虑采用标准化刺激方案和更长随访期的大型、设计良好的TPS RCTs，以提高现有证据的质量，并进一步确立其长期疗效和临床实用性。
大多数认知结局的发表偏倚漏斗图基本对称，尽管ADAS-Cog观察到轻微不对称。这种不对称可能反映了小研究效应，特别是在rTMS试验中，以及刺激参数和研究设计的异质性。对于新兴模态如TPS、TES和TUS，发表偏倚的评估也受到可用对照试验数量少的限制。总的来说，这些局限性表明SUCRA排序反映的是每种干预措施在当前证据网络中的相对位置，而非临床优越性的确定性证据。因此，治疗排序的差异应在贡献研究的数量、方法学质量和现有证据一致性的背景下进行解读。
除了上述讨论的认知结局外，日常生活活动能力（ADL）是AD神经调控中另一个临床相关的结局。如NMA森林图和累积SUCRA排序曲线所示，在ADCS-ADL方面，没有一种NMT显示出统计学上显著优于Sham的优势。尽管如此，SUCRA排序提示TES、rTMS和tACS可能具有潜在的功能结局益处。由于其良好的安全性、易于应用和较低的护理者负担，TES可能代表一种支持功能状态的低风险辅助选择，尽管先前研究发现TES单药治疗对AD患者没有显著的认知或行为益处。亚组分析进一步提示，治疗持续时间可能导致ADCS-ADL结局的异质性。14天的TPS方案对日常功能没有统计学显著影响，而较长持续时间的TPS与较差的ADCS-ADL结局相关。然而，这一发现应被视为探索性的，因为它基于少数研究和参与者，需要在充分把握度的多中心RCT中得到确认。TES在ADCS-ADL上的有利SUCRA排序也需特别谨慎，因为只有一项符合条件的RCT提供了比较数据。这导致了稀疏的网络证据和效应估计的大量不精确性，使得难以区分治疗效果与研究特异性影响或随机变异。此外，无法进行正式的研究间异质性和小研究效应的评估。因此，TES的高SUCRA排序应被视为探索性的，而非解释为临床获益的确定性证据。
除了认知和功能结局外，神经精神症状仍然是AD的一个重要治疗靶点。在神经精神结局方面，与Sham相比，没有一种NMT在改善NPI或GDS方面显示出统计学上的显著改善。尽管如此，SUCRA排序提示tACS对GDS和TPS对NPI可能具有潜在的有益效果。然而，两种模态均未显示出统计学上显著优于Sham的优势。这些发现与先前研究报告的异质性证据一致，表明NMTs对神经精神症状的影响仍不确定。然而，较长期的随访证据表明，持续的神经调控可能提供额外的好处。在本研究中，亚组分析表明，NPI结局的异质性部分与rTMS刺激频率的差异有关。具体来说，10 Hz rTMS与显著更差的神经精神结局相关，而20 Hz rTMS和交替1/10 Hz刺激显示出非显著的症状改善趋势。这些不一致的发现可能反映了小样本量、刺激方案的异质性和结局评估方法的差异。未来的研究应进一步探讨刺激频率作为神经精神结局潜在调节变量的作用。使用标准化刺激方案和统一的结局指标可能会提高研究间的可比性，并加强治疗效果估计的可靠性。
5.3 核心技术机制与临床应用价值
本研究中观察到的TPS的有利认知排序可能部分归因于其能够将非侵入性机械刺激传递到参与记忆处理的相对深层脑区。研究者报告了AD患者在TPS后记忆和语言功能的持续改善长达3个月，而功能磁共振成像（fMRI）发现表明这些效应可能与记忆相关神经网络的调节有关。支持这些观察结果，先前的神经影像学研究提示，TPS增强了海马-顶叶记忆网络内的功能连接，这可能部分解释了在ADAS-Cog、MoCA和MMSE中观察到的认知结局改善。腹内侧和突显网络之间连接的调节也被提出作为其对GDS评分反映的抑郁症状产生影响的一种潜在机制。此外，有研究报告称，TPS在轻至重度AD患者中是安全且耐受性良好的，并与认知和抑郁症状的短期改善相关。尽管如此，这些机制解释仍是初步的，并且得到有限证据的支持。未来的研究需要将神经影像学生物标志物与标准化临床结局指标相结合，以进一步阐明TPS影响认知和神经精神结局的机制。
本NMA中观察到的rTMS的认知益处可能与其通过脉冲磁刺激调节皮层兴奋性、神经活动和突触可塑性的能力有关。高频rTMS（HF-rTMS）与增强的长时程增强（LTP）以及相应的认知表现改善相关，而对左侧顶叶皮层的刺激可能对轻中度AD患者的记忆特别有益。除了这些神经生理效应外，rTMS还可能调节AD相关的病理过程，因为在治疗后观察到循环Aβ1-40和p-tau181水平降低。这些发现为本分析中观察到的rTMS认知益处提供了潜在的生物学基础，尽管皮层兴奋性、突触可塑性和病理调节的相对贡献仍有待阐明。
tDCS通过改变静息膜电位来影响神经元兴奋性。新出现的证据表明，其在AD中的作用可能因刺激靶点和疾病阶段而异。颞顶叶刺激增强了词汇再认记忆，而重复的双侧颞叶刺激改善了整体认知功能。后者还与血液Aβ1-42水平升高相关，认知增强与Aβ1-42的变化相关，提示可能存在潜在关系。相反，晚期AD中额颞叶tDCS有限的认知益处可能部分归因于与疾病进展相关的皮层反应性降低。
tACS向头皮施加双相正弦交流电，可能通过调节突触可塑性、认知相关神经递质的释放和脑网络连接来增强认知功能。在AD患者中，这些效应可能体现在情景记忆的改善上，特别是在刺激内侧顶叶皮层和楔前叶后语言回忆能力的提高，以及治疗后情景记忆评分的增加。此外，tACS联合认知训练比单独认知训练显示出更好的疗效，这在韦氏记忆量表等记忆评估中的表现得到了证明，其他研究也报告了类似的协同效应对整体认知功能的影响。
如图所示，PBM可能代表一种有前景的AD非药物干预。其潜在的神经保护和认知效应可能涉及减少Aβ和tau相关病理、恢复线粒体功能、抑制神经炎症以及增强抗氧化防御和脑源性神经营养因子（BDNF）依赖性突触通路。早期临床证据表明，PBM耐受性良好，并可能在疾病的不同阶段提供认知益处。在轻中度AD中，颅脑联合腹部PBM与良好的安全性和初步的认知改善相关，而在MCI中，视觉记忆的改善伴随着减弱的任务相关血流动力学反应，可能反映了增强的神经效率。
TUS提供相对较高的空间分辨率，并可能促进对深部脑区的精确定位。在一项包含60名AD个体的研究中，TUS在改善整体认知表现方面显示出非显著的趋势，同时观察到抑郁症状的改善、记忆相关脑区的激活以及背侧注意网络内功能连接的增强。这些初步发现表明，TUS的潜在效应可能超出整体认知，延伸至神经精神症状和脑网络调节。总体而言，本研究的发现与现有证据一起表明，PBM和TUS可能代表有前景的AD辅助神经调控方法，尽管它们的相对治疗价值仍有待确认。
6 局限性
本研究存在若干局限性。首先，几种干预措施的证据基础有限，一些模态如DBS和TES仅由一项RCT支持，TPS和TUS的研究也相对较少。这种稀疏的证据可能会降低疗效估计的精度和稳健性，因此对其治疗排序的解释需谨慎。其次，尽管NMA允许在神经调控技术之间进行间接比较，但刺激参数（包括频率、强度、持续时间、治疗方案和靶区）存在显著变异性。这种异质性可能导致治疗反应的差异并降低干预措施之间的可比性。第三，纳入研究的方法学质量也可能给研究结果带来不确定性。大约25%的研究存在一些担忧，8.3%的研究被评为高偏倚风险，主要与选择性报告和结局测量有关。第四，大多数纳入研究是在亚洲人群中进行的，由于遗传背景、教育水平、医疗保健系统和康复实践的差异，这可能限制了研究结果的普适性。此外，基线疾病严重程度的变异性以及整体认知量表对领域特异性损害的敏感性有限，可能影响了治疗效果的检测。仅纳入英文文献也可能引入了语言偏倚。此外，大多数研究评估了单一的神经调控模态，限制了对联合干预潜在协同效应的评估。最后，大多数纳入的试验仅报告了短期结局，缺乏长期随访限制了对持续治疗效果的评估。因此，未来的国际多中心RCT应采用标准化刺激方案，招募更大、更多样化的人群，纳入更长的随访期，并整合神经影像学和电生理学生物标志物，以提高治疗估计的可靠性，并促进基于机制和个性化的神经调控策略。
7 结论
本NMA证实了神经调控可增强AD患者的认知功能。具体而言，TPS在改善整体认知功能方面显示出潜在优势；rTMS在改善ADAS-Cog评分方面具有统计学显著效果；TES、rTMS和tACS可能有益于日常生活活动能力；TPS和tACS在改善神经精神症状方面显示出更有利的趋势。总体而言，这些发现支持基于结局特异性而非普遍优越的神经调控策略，并强调了个体化治疗选择的必要性，这有待未来多中心试验的支持。
