《Frontiers in Immunology》：Efficacy and safety of tumor necrosis factor-α inhibitors and mesenchymal stem cells in the treatment of fistulizing Crohn’s disease: a systematic review and network meta-analysis
背景：肿瘤坏死因子-α抑制剂（anti-TNF-α）和间充质干细胞（MSCs）已被证实对肛周瘘管型克罗恩病（PFCD）有效。然而，尚无头对头临床试验直接比较这两种疗法。因此，研究人员采用网络荟萃分析和系统评价，评估了anti-TNF-α和MSCs在PFCD患者中的疗效与安全性。
方法：研究人员纳入了评估anti-TNF-α或MSCs与安慰剂（PBO）对照治疗PFCD患者的随机对照试验（RCTs）。主要疗效结局为瘘管缓解和瘘管应答。次要结局为临床缓解。安全性结局包括不良事件和感染。效应量以比值比（ORs）及95%可信区间（CrIs）表示。采用累积排序曲线下面积（SUCRA）确定治疗排序。
结果：共纳入15项RCTs，涉及2,475例患者。与PBO相比，MSCs显著改善瘘管缓解（OR = 5.33, 95% CrI: 2.19–19.03）和瘘管应答（OR = 4.76, 95% CrI: 1.78–20.37）。Anti-TNF-α也显著提高瘘管缓解率（OR = 2.19, 95% CrI: 1.01–4.54）。SUCRA排序显示，MSCs在瘘管缓解（SUCRA = 0.97）和瘘管应答（SUCRA = 0.967）方面均居首位。对于临床缓解，anti-TNF-α表现出更优疗效（OR = 2.41, 95% CrI: 1.30–5.03），优于MSCs（OR = 1.71, 95% CrI: 0.69–5.57）和PBO。间接比较显示，MSCs在瘘管缓解（OR = 2.44）和瘘管应答（OR = 2.55）方面相对于anti-TNF-α存在非显著的优势趋势。两种治疗在不良事件或感染方面与PBO相比均无统计学显著差异，表明两者均具有良好的安全性。
结论：在间接比较中，MSCs在瘘管愈合方面显示出数值上更大但无统计学显著性的效应，而anti-TNF-α在临床缓解方面更优。两种治疗总体安全。鉴于这些比较的间接性质，需要直接的头对头试验来确定其相对疗效。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/recorddashboard，标识号CRD42021283052。
1 引言
肛周瘘管型克罗恩病（PFCD）是克罗恩病（CD）最常见且临床负担最重的并发症之一。CD诊断后第一年内PFCD的累积发病率为8.3%-11%。这些表现导致显著的功能损害，并严重影响患者的生活质量。PFCD的管理主要依赖药物治疗和手术干预相结合的策略。尽管采用了多种策略，初始愈合后的总体复发率仍高达37-44%。
长期药物治疗仍是治疗的基石。生物制剂的问世显著改善了临床症状并实现了瘘管愈合，其中肿瘤坏死因子-α抑制剂（anti-TNF-α）在过去二十年中被确立为PFCD药物治疗的基石。迄今为止，多项额外的RCTs证实了anti-TNF-α在PFCD诱导和维持治疗中的临床疗效。Vuyyuru等人的研究表明，当仅限于以瘘管应答为主要终点的研究时，anti-TNF-α显著优于安慰剂（RR = 1.94, 95% CI: 1.10–3.41）。然而，anti-TNF-α存在局限性：约50%至60%的患者在诱导期后未能实现完全瘘管闭合，长期缓解率仍然较低，且停药后复发率高。即使接受anti-TNF-α治疗，仍有相当比例的PFCD患者面临治疗应答不足或难以维持长期缓解的困境。
近年来，干细胞在生物医学中的应用日益广泛，这些创新疗法主要基于间充质干细胞（MSC），其具有营养、血管生成、抗炎和抗纤维化活性。已有多项研究评估了MSCs对PFCD患者的疗效和安全性，部分临床试验表明MSCs在PFCD治疗中比PBO获得更高的缓解率。然而，由于可用的随机对照试验（RCTs）较少，MSCs在临床实践中的地位尚不明确，且不同策略之间的比较疗效难以确定。
尽管anti-TNF-α和MSCs均已被证明是PFCD的有效治疗方法，但目前缺乏直接比较这两种疗法的头对头临床试验。因此，在临床实践中如何选择或序贯使用它们仍存在相当大的不确定性。传统的两两荟萃分析只能将单个干预措施与PBO进行比较；无法在统一框架内同时排序或直接比较不同类别的干预措施（如来自不同来源或不同剂量的anti-TNF与MSCs）。网络荟萃分析（NMA）是传统荟萃分析的延伸，它整合直接和间接证据，同时比较多种干预措施，并估计每种干预措施成为最优治疗的概率。
据研究人员所知，这是首个系统比较anti-TNF-α和MSC疗法治疗PFCD疗效的贝叶斯网络荟萃分析。研究结果不仅有望描绘最佳治疗策略，还将为个体化管理提供可操作的证据，并为未来的比较有效性研究指明关键方向。
2 方法
本研究按照Cochrane标准、系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）声明及相关荟萃分析指南进行。研究方案已在PROSPERO注册（CRD42021283052），注册后未对方案进行修订。
2.1 数据来源与检索策略
系统检索了以下电子数据库，以识别评估anti-TNF-α和MSCs治疗瘘管型克罗恩病的随机对照试验（RCTs）：Web of Science、Scopus、Embase、Clinical Trials.gov、PubMed、Cochrane Library和CNKI。检索时间范围从各数据库或注册库建立至2025年12月。采用医学主题词和自由文本词相结合的方式。主要检索词包括：“Crohn disease”、“perianal fistula”、“tumor necrosis factor inhibitors”、“mesenchymal stem cells”和“randomized controlled trial”。此外，人工筛选了纳入研究和相关综述的参考文献列表，以补充可能遗漏的文献。
2.2 纳入标准
根据以下标准选择纳入研究（PICOS）：① 参与者：研究人员限定为符合活动性CD标准临床、影像学和内镜标准且基线时有引流瘘管的成人（>16岁），以确保诊断同质性和可测量的基线疾病活动度；② 干预：干预组接受anti-TNF-α或来自不同来源的MSCs治疗。具体而言，anti-TNF-α包括英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗pegol和戈利木单抗，对剂量或给药频率无限制。对于MSCs，对来源、细胞类型或给药途径无限制。③ 对照：对照组接受PBO或活性对照药物，以维持星形网络结构，通过共同对照实现稳健的间接比较，弥补缺乏头对头试验的不足。④ 结局：主要疗效结局为诱导瘘管缓解和诱导瘘管应答。瘘管缓解定义为短期强化干预后临床评估中引流完全停止。瘘管应答定义为短期干预后瘘管引流减少和炎症减轻，通常定义为引流减少≥50%。次要结局为CDAI评分<150，反映总体疾病活动度。安全性结局包括治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率和严重感染的发生。⑤ 研究设计：仅纳入随机对照试验（RCTs），无论是否采用盲法，以最小化选择偏倚和适应症混杂。
排除以下研究：①非RCTs；②缺乏可提取结局的研究；③重复发表；④数据不完整的研究；⑤动物实验或体外研究。
2.3 数据提取与质量评估
所有数据由两位作者提取并确认。提取的数据包括第一作者、发表年份、国家、疾病分布、干预参数（药物、剂量和方案）、诱导和维持结局的定义、干预组和对照组PFCD患者总数、达到目标结局的患者比例以及不良事件。由于所有结局均为二分类变量并以每组事件数报告，无需进行数据转换。对缺失数据未使用插补方法；所有分析均基于可用病例数据进行。对于有多个随访时间点的研究，研究人员提取与研究方案中预先指定的诱导应答/缓解定义最对应的时间点数据。为避免随机交叉研究的残余效应，仅提取研究第一部分的数据。任何数据提取差异均通过与第三位审阅者讨论解决。采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具（ROB 2.0），由两位审阅者独立评估符合条件RCTs的方法学质量。偏倚风险评估过程中未使用自动化工具。
2.4 数据合成
NMA采用贝叶斯框架内的随机效应模型进行，基于R（版本4.4.1）中的Gemtc包。二分类结局以比值比（ORs）及95%可信区间（CrIs）表示。由于以安慰剂为唯一共同对照的星形网络结构缺乏闭合环，无法进行节点拆分以检验一致性。因此，间接比较在全球一致性假设下进行。使用累积排序曲线下面积（SUCRA）对干预措施进行排序，数值越高表示排序越好。通过比较校正漏斗图评估发表偏倚，Egger检验P值>0.05表示无显著偏倚。
2.5 统计分析
参数估计采用马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法，通过JAGS（版本4.3.2）进行。模拟配置为4条链，退火20,000次迭代，随后进行50,000次进一步迭代， thinning间隔为10。使用潜在尺度缩减因子（PSRF）评估收敛性，PSRF < 1.05表示收敛。使用I2统计量衡量统计学异质性，值>50%表示显著异质性。根据异质性选择固定或随机效应荟萃分析（I2 < 50%：固定效应；I2 ≥ 50%：随机效应）。
3 结果
3.1 检索结果
系统检索共获得1709篇文章，其中629篇去重。经标题和摘要筛选后，仅66篇文章进入全文审查。最终，15项RCTs符合NMA纳入标准。
3.2 纳入研究的特征
共纳入15项随机对照试验，涉及2,475例瘘管型克罗恩病患者。其中，7项试验（n=412）评估了MSCs，8项试验（n=2,063）评估了生物制剂。总体而言，各组基线特征均衡。干预差异主要涉及MSCs的细胞来源和剂量，以及生物制剂的类型和给药途径。
3.3 偏倚风险与异质性
经Cochrane偏倚风险工具评估，随机序列生成和分配隐藏的风险为中等。15项纳入研究的总体质量为中等。漏斗图显示无显著发表偏倚。异质性分析显示，anti-TNF-α与PBO相比的瘘管缓解异质性较低（I2 = 32.5%），MSCs与PBO相比的异质性为中等（I2 = 72.8%）。网络的总体研究间标准差（τ）为0.66（95% CrI: 0.23–1.52），表明研究间存在中等变异。鉴于这种中等异质性，网络荟萃分析统一采用随机效应模型以提供更保守的效应估计。
3.4 网络几何结构
网络包含两个主要治疗类别和三种干预措施（anti-TNF-α、MSCs、PBO），涵盖15项RCTs和2,475例患者。直接比较以PBO为中心。节点间连线粗细表示纳入研究的数量，两种活性干预与PBO之间的研究数量相当。
3.5 主要结局：瘘管缓解与应答诱导
对于瘘管缓解，anti-TNF-α（OR = 2.19, 95% CrI: 1.01–4.54）和MSCs（OR = 5.33, 95% CrI: 2.19–19.03）均显著优于PBO。SUCRA排序表明，MSCs在瘘管缓解方面成为最佳干预的概率最高：MSCs（0.97）> anti-TNF-α（0.517）> PBO（0.013）。此外，MSCs成为最佳干预的概率为89%，进一步支持其在该结局中的优势。对于瘘管应答，仅MSCs（OR = 4.76, 95% CrI: 1.78–20.37）显著优于PBO，而anti-TNF-α（OR = 1.89, 95% CrI: 0.88–3.69）未达到统计学显著性。SUCRA排序再次将MSCs置于首位：MSCs（0.967）> Anti-TNF-α（0.508）> PBO（0.025）。联赛表热图进一步详细列出了所有两两比较。对于瘘管缓解诱导，MSCs和anti-TNF-α均优于PBO，MSCs的点估计值更大（OR = 5.33）。对于瘘管应答率，仅MSCs显著超过PBO（OR = 4.80）。活性治疗之间的间接比较均无统计学显著性。
3.6 次要结局：临床缓解
Anti-TNF-α和MSCs在诱导临床缓解方面均优于PBO。Anti-TNF-α排序最高（SUCRA: 0.863），其次为MSCs（0.557）和PBO（0.06）。两两比较显示，仅Anti-TNF-α显著提高缓解率（OR = 2.41, 95% CrI: 1.30–5.03）；MSCs未达到显著性（OR = 1.71, 95% CrI: 0.69–5.57）。间接比较显示活性治疗之间疗效相当（OR = 1.41, 95% CrI: 0.42–4.77）。
3.7 安全性结局：不良事件（AEs）与感染
Anti-TNF-α和MSCs在AEs或感染方面均与PBO无显著差异（所有95% CrIs均包含1），表明两者均具有良好的安全性。AEs的SUCRA排序为：PBO（0.82）> MSCs（0.472）> Anti-TNF-α（0.209）。相反，感染风险的排序为：Anti-TNF-α（0.865）> PBO（0.562）> MSCs（0.073）。联赛表进一步证实，所有两两比较的比值比均接近1，任何治疗组之间均未观察到统计学显著差异。
3.8 模型收敛性
通过迹图、后验密度图和潜在尺度缩减因子（PSRF）评估贝叶斯随机效应网络荟萃分析的收敛性。目视检查显示MCMC链在200,000次迭代后稳定，无发散或循环。所有PSRF值范围为1.00至1.02（<1.05），确认收敛。迹图显示充分的混合且无自相关，而对称、单峰密度图表明后验分布稳定。
3.9 证据确定性
研究人员未对每个结局进行正式的GRADE评估。然而，通过以下补充方法评估了证据确定性：（1）使用Cochrane偏倚风险2.0工具评估纳入研究的方法学质量；（2）使用I2统计量和τ估计量化异质性；（3）通过95%可信区间的宽度评估效应估计的精确性；（4）使用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。基于这些评估，MSCs与安慰剂比较的瘘管缓解和应答证据为中等确定性，而anti-TNF-α与安慰剂比较的瘘管应答证据因不精确性而确定性较低。
4 讨论
PFCD给患者带来沉重负担，约占所有CD相关瘘管的54%。瘘管型CD的危险因素包括结肠受累、男性、年龄、病程延长和肠外表现。PFCD的发病机制复杂且尚未完全阐明。上皮-间质转化（EMT）驱动纤维化和瘘管形成，同时伴随炎症、基质金属蛋白酶（MMP）活性升高导致细胞外基质降解，以及NOD2/自噬基因缺陷。目前证据表明，在具有黏膜免疫受损的遗传易感个体中，失调的免疫应答触发细胞因子（如TNF-α、IL-13、TGF-β），促进瘘管的启动和慢性化。
对于大多数PFCD患者，主要治疗目标是缓解症状、闭合瘘管和改善生活质量。PFCD的管理极具挑战性。手术或药物单一疗法常导致复发，而抗生素和免疫调节剂的单独疗效有限。相比之下，anti-TNF-α药物作为一线治疗具有最有力的证据。近期，MSCs已被证明通过多种机制促进瘘管愈合。一项最近的I/II期试验证明了MSC来源的细胞外囊泡（EVs）或外泌体对难治性肛周瘘管的显著疗效。然而，缺乏比较anti-TNF-α和MSCs的头对头RCTs阻碍了明确的直接疗效比较。
本研究通过贝叶斯网络荟萃分析系统比较了anti-TNF-α和MSCs治疗PFCD的疗效和安全性。研究人员观察到MSCs在促进瘘管缓解和瘘管应答方面优于anti-TNF-α的趋势：分析发现MSCs在促进瘘管缓解（OR = 5.33, 95% CrI: 2.19–19.03）和瘘管应答（OR = 4.76, 95% CrI: 1.78–20.37）方面显著优于安慰剂。MSCs在缓解（0.97）和应答（0.967）的SUCRA排序中均居首位，成为最佳干预的概率为89%。尽管anti-TNF-α也显著优于安慰剂（缓解OR = 2.19, 95% CrI: 1.01–4.54），但其效应量明显小于MSCs。这与既往文献一致。Panés等人的III期ADMIRE-CD试验表明，局部注射同种异体脂肪来源MSCs（darvadstrocel）对PFCD的联合缓解率显著高于PBO（50% vs. 34%）。此外，52周长期随访证实MSCs诱导的临床缓解可持续长达104周。一项近期纳入25项研究和596例PFCD患者的系统评价和荟萃分析表明，MSC治疗在6个月时的合并缓解率为57.9%（95% CI: 51.3–64.2），脂肪来源和骨髓来源MSCs之间无显著差异（RR = 0.74, 95% CI: 0.31–1.77）。这些结果与既往研究一致。
与MSCs相比，anti-TNF-α在实现总体临床缓解（CDAI <150）方面表现出更优疗效（OR = 2.41, 95% CrI 1.30–5.03）。这反映了它们不同的治疗特征：anti-TNF-α通过系统性抑制炎症细胞因子（如TNF-α、IL-6）快速控制肠道炎症，从而缓解全身症状；相反，MSCs主要侧重于瘘管部位的局部组织修复和免疫调节，对全身炎症的作用相对较弱。因此，研究结果为PFCD管理提供了实用指导。MSCs可能对复杂或难治性瘘管患者，或对anti-TNF-α不耐受的患者特别有益，可在全身性药物渗透有限的部位提供局部组织修复。对于活动性腔内疾病患者，鉴于其诱导临床缓解的优越性，anti-TNF-α仍是一线选择。序贯策略——先使用anti-TNF-α进行全身控制，随后辅助MSC注射以实现持久的瘘管闭合——可能代表一种优化策略。在缺乏直接比较证据的情况下，治疗决策应根据疾病表型、既往治疗和患者偏好进行个体化。
间接比较显示，MSCs与anti-TNF-α抑制剂在瘘管缓解（OR = 2.44）和应答（OR = 2.55）方面无统计学显著差异。这表明疗效相当，尽管MSCs可能在特定亚组中具有优势，如复杂瘘管或anti-TNF-α失败的患者。然而，活性治疗之间的所有比较均为间接比较，依赖于传递性假设。在缺乏直接随机证据的情况下，SUCRA排序不能构成优越性的证明，尽管有助于产生假设。这一结论需要通过头对头随机对照试验进一步验证。
MSCs的治疗机制可能归因于其独特的免疫调节和组织修复特性。通过旁分泌信号，MSCs分泌抗炎因子以抑制过度活跃的Th1/Th17细胞，并抑制促炎细胞因子（如TNF-α、IFN-γ）的释放。同时，它们诱导调节性T细胞分化，并促进受损组织的血管生成和纤维化修复。此外，MSCs通过抑制中性粒细胞和巨噬细胞浸润来减轻局部炎症，从而为瘘管愈合创造有利的微环境。MSC来源的血管生成和表皮生长因子直接刺激成纤维细胞和上皮细胞增殖，加速瘘管缺损处的黏膜修复和肉芽组织形成。此外，MSCs促进新生血管形成以减轻局部缺血缺氧，从而为组织再生提供必要的营养支持。近期研究证实，MSCs主要通过旁分泌途径而非直接分化为组织细胞发挥治疗作用。作为关键的旁分泌介质，外泌体已成为机制研究的焦点。
然而，MSC来源（脂肪组织与骨髓）、剂量（1×107至12×107细胞）、给药方案和随访时间点的差异可能是本研究中观察到的高异质性（I2 = 72.8%）的原因。因此，在将这些发现推广到常规临床实践时应保持谨慎。合并效应估计反映的是高度异质性MSC产物和治疗方案的平均效应，而非稳定可重复的疗效。这一点尤为重要，因为即使相同的MSC产物在ADMIRE-CD和ADMIRE-CD II试验中也产生了不一致的结果，强调了患者选择和围手术期管理对治疗结局的影响。尽管效应的有利方向和MSCs的SUCRA排序在各分析中一致，但显著的异质性（I2=72.8%）提示在将合并效应估计解释为所有MSC制剂可靠疗效指标时需谨慎。未来研究应标准化MSC制备和给药方案，以最小化异质性对结局的影响。
TNF-α维持促炎微环境，而anti-TNF-α与TNF-α结合以中和其生物学效应。它们通过抑制炎症细胞因子和促进抗炎反应来抑制免疫级联反应。既往研究也已确立了英夫利西单抗在CD中诱导和维持瘘管闭合的确切疗效，完全闭合率达46%–55%。一项2023年网络荟萃分析显示，英夫利西单抗（5 mg/kg）在16–24周时对瘘管型CD达到最佳疗效（RR = 2.30, 95% CI 1.40–3.77）。
然而，anti-TNF-α治疗受限于高无应答和复发率。约50%–60%的患者在诱导后未能实现完全瘘管闭合，导致长期维持效果不佳。PISA-II试验（中位随访5.7年）显示，anti-TNF-α单药治疗的影像学愈合率仅为18%，临床愈合患者中复发率为36%。尽管对全身炎症有效，但anti-TNF-α在复杂肛周瘘管中面临局部渗透障碍。慢性纤维化和括约肌水肿阻碍大分子单克隆抗体的扩散，使核心炎症微环境得不到解决。因此，MSCs可能为anti-TNF-α失败或不耐受的患者提供可行的替代或辅助治疗。
值得注意的是，本研究的星形网络结构（所有干预措施仅与PBO比较）排除了使用节点拆分方法进行一致性检验的可能性。所有间接比较均依赖于传递性假设，即直接比较中的研究在人群特征、结局定义和效应修饰因素方面相似。
MSCs和anti-TNF-α治疗PFCD的安全性仍存在争议。然而，研究发现两种治疗在不良事件或感染方面与PBO均无显著差异，表明安全性良好，与既往荟萃分析一致。一项荟萃分析显示，MSCs组和对照组之间的不良事件无显著差异（OR = 1.06, 95% CI 0.68–1.59），且无事件归因于MSCs。另一项荟萃分析发现，与对照组相比，anti-TNF-α治疗显著降低了严重不良事件（SAEs）的风险（OR = 0.80, 95% CI 0.67–0.96）。值得注意的是，anti-TNF-α在感染控制方面似乎优于PBO，这一意外发现可能归因于原始研究中感染事件定义不同、随访时长不同或基线感染风险不同。在ACCENT 2试验中，累积英夫利西单抗暴露与瘘管相关脓肿无关。此外，虽然在以瘘管应答为主要终点的研究中anti-TNF-α治疗显示出更大疗效，但其安全性需在更大队列中验证。常见不良事件（如肛门疼痛、发热、腹痛和肛周脓肿）可能与注射操作本身而非药物有关。未来对更大患者群体的长期随访对于全面评估MSCs治疗PFCD的安全性至关重要。
除anti-TNF-α和MSCs外，多种新兴和辅助疗法正在研究用于难治性PFCD。外泌体已被证明在六个月时使60%的患者和69.7%的瘘管实现难治性肛周瘘管的完全闭合。其中，高压氧治疗（HBOT）在选定的难治性PFCD患者中显示出显著疗效。Lansdorp等人的研究表明，在标准干预失败后接受HBOT治疗的患者有显著改善。文献报道，将高压氧治疗与药物联合使用可提高患者应答率。其他新兴方法包括新型小分子药物，如Janus激酶抑制剂、IL-23抑制剂、抗α4β7整合素药物，以及anti-TNF-α联合手术挂线或局部干细胞治疗，也代表了有前景的方向。这些疗法为对当前一线方案无应答的患者提供了潜在替代选择。
除个别研究的内在限制外，分析还存在一些局限性：首先，纳入研究的数量有限。研究人员汇总了15项RCTs（2,475例患者），但仅七项评估了MSCs（412例患者）。部分研究样本量较小，限制了效应估计的精确性。此外，研究数量少排除了亚组分析和元回归以探索异质性；其次，研究间在瘘管类型、MSC来源和剂量方面存在显著的临床异质性，可能影响结果的异质性和可推广性。未来研究应采用标准化的纳入标准和干预方案。最后，局限性还包括缺乏影像学评估和不完整的安全性数据。主要结局依赖临床评估，缺乏标准化影像学评估（如MRI），可能高估临床愈合的持久性。此外，各研究随访时长的差异使得难以评估长期罕见不良事件。
尽管存在这些局限性，本研究增进了对PFCD药物治疗中最具临床意义的问题之一的理解。这是首个在统一框架内定量比较anti-TNF-α和MSCs相对疗效的贝叶斯网络荟萃分析，弥补了传统两两荟萃分析无法直接比较不同干预类别的不足。它还系统阐明了这两种治疗方法的差异化疗效特征，为个体化治疗策略提供了分层基础。此外，本研究全面整合了MSC治疗PFCD的最新证据，同时识别了关键证据缺口，为未来研究指明了方向。此外，为了更好地指导新近可用药物在临床实践中的相对定位，需要在PFCD患者中开展有意义的头对头试验。
5 结论
贝叶斯网络荟萃分析表明，MSCs和anti-TNF-α均能有效治疗PFCD，且具有互补的疗效特征。虽然anti-TNF-α在诱导临床缓解方面优于安慰剂，但MSCs在与anti-TNF-α的间接比较中，瘘管愈合的点估计值数值上更高但无统计学显著性。两者均具有良好的安全性，使MSCs成为anti-TNF-α治疗失败或不耐受患者的可行替代选择。未来需要头对头RCTs和长期随访来验证这些发现并探索联合疗法。
