## 中文标题 2型糖尿病中基于SGLT2抑制剂治疗期间γδ T细胞干扰素-γ产生反映代谢改善

《Frontiers in Endocrinology》：γδ T-cell interferon-γ production reflects metabolic improvement during SGLT2 inhibitor-based therapy in type 2 diabetes

　　

**引言：** 慢性低度代谢性炎症（meta-inflammation）促进2型糖尿病（T2D）的胰岛素抵抗和代谢功能障碍。γδ T细胞已成为代谢性炎症的重要介质，然而它们对人类代谢改善的反应性仍知之甚少。研究人员探讨了成功的抗糖尿病治疗是否与T2D患者中γδ T细胞介导的炎症改变相关。

**方法：** 研究人员对启动SGLT2抑制剂（SGLT2i）治疗（n=15）或SGLT2i联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）（n=10）的25例血糖控制不佳的T2D患者进行了为期12个月的前瞻性随访。基线时纳入年龄和性别匹配的非糖尿病对照组（n=30）。通过多参数流式细胞术评估外周血γδ T细胞表型和细胞因子产生。纵向评估代谢、肝脏和肾脏参数。

**结果：** 基线时，与对照组相比，T2D患者的Vδ1⁺和Vδ2⁺ γδ T细胞亚群的干扰素-γ（IFN-γ）产生均增加，而亚群频率保持不变。随访期间，成功的抗糖尿病治疗与IFN-γ产生的进行性减少相关，12个月后达到约40%（p<0.01）。这种减少与HbA_1c的变化无相关性，且未因加用GLP-1受体激动剂治疗而增强。相反，较低的IFN-γ产生与改善的胰岛素敏感性、减少的脂肪量和代谢健康改善的标志物相关。在伴有轻度肝或肾功能损害且与器官受累指标相关的个体中观察到最大程度的减少。

**讨论：** 这项真实世界研究表明，γδ T细胞介导的代谢性炎症在成功的抗糖尿病治疗期间减少，且独立于血糖控制。γδ T细胞的IFN-γ产生与胰岛素抵抗、肥胖和代谢器官功能障碍密切相关，支持其作为T2D中代谢组织应激和治疗反应生物标志物的潜在用途。

## 论文解读

### 研究背景

近年来，抗糖尿病治疗的范围已从单纯血糖控制转向涵盖体重管理以及降低心肾和心血管风险的综合策略。ADVANCE和UKPDS等里程碑式试验表明，糖化血红蛋白A1c（HbA_1c）水平与微血管疾病、卒中、心力衰竭发生和心肌梗死风险正相关，HbA_1c每降低1%可转化为全因死亡率6%的下降。现代抗糖尿病药物如钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在降低主要不良心血管事件（MACE）、心力衰竭住院和延缓慢性肾脏病进展方面显示出显著疗效。值得注意的是，头对头比较研究显示这些新型药物的获益在调整基线HbA_1c后仍持续存在，且SGLT2抑制剂的获益在不同血糖控制类别中保持一致，提示其保护作用仅部分由降糖解释。

代谢性疾病与慢性低度系统性炎症（即代谢性炎症）相关，源于肝脏和脂肪组织等器官因营养物大量蓄积而产生的组织应激。然而，传统炎症标志物如超敏C反应蛋白（hsCRP）和白细胞介素（IL）-6循环水平低，需高灵敏度检测方法和大样本才能显示差异，且缺乏T2D病理生理的特异性。近年研究将γδ T细胞鉴定为糖尿病代谢性炎症的潜在重要介质。研究人员前期发现，未控制的T2D患者血液γδ T细胞（包括Vδ1⁺和Vδ2⁺亚群）的干扰素-γ（IFN-γ）产生较对照组增加。IFN-γ是一种在动物模型中与血糖和脂质调节有因果关系的细胞因子。然而，γδ T细胞对代谢改善的功能反应在人类中仍知之甚少。因此，研究人员探讨了以SGLT2抑制剂为基础的成功抗糖尿病治疗是否能改善免疫细胞高反应性，并评估其与代谢参数的关联。

### 研究方法概述

研究人员在克罗地亚Opatija专科医院糖尿病门诊招募了25例血糖控制不佳的T2D成人患者，接受SGLT2抑制剂（恩格列净或达格列净）单药治疗（n=15）或联合GLP-1RA（司美格鲁肽）（n=10）治疗，并纳入30例年龄和性别匹配的非糖尿病对照。采用多参数流式细胞术评估外周血γδ T细胞表型和细胞内细胞因子产生；以PMA/离子霉素体外再刺激检测细胞因子产生能力；使用生物电阻抗分析评估身体成分；纵向评估代谢、肝脏及肾脏指标；运用Spearman相关和多变量线性回归进行统计分析。

### 研究结果

**抗糖尿病治疗改善γδ T细胞的IFN-γ产生**

基线时，T2D患者T细胞受体（TCR）δ1⁺ γδ T细胞的IFN-γ产生显著高于匹配对照，在调整BMI后T2D仍与较高的IFN-γ产生独立相关。抗糖尿病治疗未影响δ1⁺和δ2⁺ γδ T细胞频率、共刺激分子CD27/CD28、CD16和CD45RA等表型标志物，也未影响TNF、IL-17A和颗粒酶B的产生。然而，治疗对IFN-γ产生有显著影响：12个月后，δ1⁺ γδ T细胞产生IFN-γ的细胞比例相对减少39.2%（p<0.01），δ2⁺ γδ T细胞相对减少41.5%。

**GLP1R激动剂联合治疗未显示可检测的抗炎作用增强**

将患者按治疗方案分组比较，SGLT2i单药组δ1⁺和δ2⁺ γδ T细胞的IFN-γ相对减少分别为33.4%和29.0%，联合治疗组分别为32.0%和32.7%，两组间无显著差异。尽管联合治疗带来更大的代谢参数改善，但未观察到γδ T细胞IFN-γ产生的进一步减少。敏感性分析表明他汀类药物启用和基线BMI不构成独立混杂因素，也未改变GLP-1RA无额外效应的结论。

**IFN-γ水平与HOMA-IR和脂肪量变化相关**

相关分析显示，IFN-γ的绝对水平与稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和脂肪量的变化正相关（Vδ1⁺和Vδ2⁺亚群均一致），而与HbA_1c变化无相关性。IFN-γ减少最显著的患者是基线时肝损伤指数（AST、FIB4纤维化指数）和轻度肾功能指标（尿素、肌酐）较高者。

### 讨论与结论

讨论指出，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂对传统炎症标志物如CRP和IL-6的作用有限，因为这些蛋白主要与急性炎症反应相关。γδ T细胞作为固有样淋巴细胞，可感知肝脏和脂肪组织的代谢应激，其产生的IFN-γ可促进局部炎症并直接导致胰岛素抵抗。IFN-γ产生的减少可能反映代谢组织应激的缓解而非药物的直接作用，因为γδ T细胞不表达SGLT2或GLP-1受体。联合治疗未显示额外获益的可能原因是γδ T细胞介导的代谢性炎症主要反映组织（特别是脂肪组织）的绝对代谢状态而非相对变化。

研究结论表明，使用SGLT2抑制剂单独或联合GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病患者，可改善γδ T细胞介导的代谢性炎症，这一效应与胰岛素敏感性改善和脂肪量减少相关。这些发现可能解释为何这些药物尽管主要用于降低血糖水平，却具有抗炎和心脏保护作用，为γδ T细胞IFN-γ产生作为T2D代谢组织应激和治疗反应生物标志物提供了证据。该研究发表在《Frontiers in Endocrinology》。