重新定位前列腺癌肿瘤标志物：升高的游离前列腺特异性抗原/总前列腺特异性抗原比值（FPSA/TPSA）作为男性2型糖尿病（T2DM）估算肾小球滤过率（eGFR）下降的新型非侵入性生物标志物

《Frontiers in Endocrinology》：Repurposing a prostate tumor marker: elevated FPSA/TPSA ratio as a novel non-invasive biomarker for declining eGFR in male type 2 diabetes

　　

背景：糖尿病肾脏疾病（Diabetic Kidney Disease，DKD）缺乏可及且具成本效益的早期筛查生物标志物。鉴于游离前列腺特异性抗原（Free Prostate-Specific Antigen，FPSA，经肾排泄）与总前列腺特异性抗原（Total Prostate-Specific Antigen，TPSA，经肝代谢）清除途径不同，研究人员探讨了男性2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者中血清 FPSA/TPSA 比值与估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）的关联。 方法：本真实世界横断面研究回顾性纳入 4,487 例男性 T2DM 患者。eGFR 采用肾脏病：改善全球预后（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）推荐的慢性肾脏病流行病学协作组（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI）肌酐-胱抑素C（Creatinine-Cystatin C，Cr-CysC）方程计算。研究人员进行多变量线性回归与亚组分析，校正年龄、前列腺特异性疾病及代谢混杂因素，以阐明 FPSA/TPSA 比值对 eGFR 的独立效应。 结果：基线 TPSA 水平在各肾功能分期中保持稳定（中位数 0.9 ng/ml，P = 0.524），降低了宏观前列腺病变干扰。校正年龄与代谢特征后，FPSA/TPSA 比值与 eGFR 呈稳健独立负相关（β = ?0.2，P < 0.001）。该反向相关在所有临床亚组中一致（交互作用 P > 0.05），老年（≥ 65 岁）患者预测趋势更明显。多变量模型还捕获慢性肾脏病“脂质悖论”：甘油三酯（Triglyceride，TG）较高反而与 eGFR 保留相关（β = 0.51，P = 0.018）。 结论：升高的血清 FPSA/TPSA 比值是男性 T2DM 患者 eGFR 下降的稳健非侵入性指标，可在不增加经济负担下改善 DKD 风险分层与早期临床预警。

论文解读：《Frontiers in Endocrinology》刊发的这项真实世界研究，背景在于糖尿病肾脏疾病（DKD）是2型糖尿病（T2DM）最常见微血管并发症，也是慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病首要病因。当前临床主要依赖尿白蛋白/肌酐比值（UACR）与估算肾小球滤过率（eGFR）评估肾损伤，但血清肌酐存在“盲点”，UACR 易受运动、感染等非特异因素干扰，许多患者在检出异常前已发生不可逆滤过功能下降。前列腺特异性抗原（PSA）包括总 PSA（TPSA）与游离 PSA（FPSA），其中 FPSA 分子量约 30 kDa，主要经肾小球滤过；TPSA 多与 α1-抗糜蛋白酶（ACT）或 α2-巨球蛋白（A2M）结合成约 100 kDa 复合物，经肝代谢。研究人员假设：男性 T2DM 中 FPSA/TPSA 比值可反映肾滤过能力下降，从而成为低成本、非侵入性 DKD 筛查指标。

为开展研究，研究人员使用淄博市中心医院 2019 年 5 月至 2024 年 5 月电子病历（EMR）中男性 T2DM 就诊数据，经纳入排除后形成 4,487 例队列；以 CKD-EPI Cr-CysC 方程计算 eGFR 并分层；暴露为 FPSA/TPSA 比值，结局为 eGFR；采用多变量线性回归（三阶段校正）、限制性立方样条（RCS）剂量反应分析、按年龄/高血压/心血管病/空腹血糖分层的亚组与交互作用检验。

研究结果如下。基线特征：按 eGFR 分为正常（≥90 mL/min/1.73m²）、轻度受损（60–89）、中重度受损（15–60）三组；TPSA 各组中位数均为 0.9 ng/mL（P = 0.524），FPSA 与 FPSA/TPSA 随肾功能下降显著升高（P < 0.001）。关联分析：未校正模型 FPSA/TPSA 每增 1% 对应 eGFR 降 0.25；全校正模型仍降 0.14 mL/min/1.73m²（P < 0.001）；四分位最高组较最低组 eGFR 低 6.05（P < 0.001），趋势检验均显著。RCS 分析：整体关联 P = 0.006，非线性检验 P = 0.741，证实严格线性反向关系。亚组分析：各亚组 β 均为负且置信区间不跨零，交互作用 P 均 > 0.05；≥65 岁效应更强（β = ?0.21 vs ?0.09），提示老年男性筛查价值更高。

讨论部分总结：研究人员指出 FPSA/TPSA 升高首先应排除前列腺癌/BPH 传统含义；本队列 TPSA 稳定且已排除前列腺恶性/急性炎症/高 TPSA，故比值变化主要反映肾清除受损而非前列腺病变。FPSA 类似 β2-微球蛋白等低分子蛋白，在 eGFR 下降时蓄积、TPSA 肝清除不受影响，构成病理生理闭环。年龄对 eGFR 影响大于比值，但校正年龄后比值仍显著，说明其是 DKD 特异损伤标志而非衰老伴随物。采用 Cr-CysC 联合方程提高了肾功评估效度。TG 与 eGFR 正相关属晚期 CKD 的“脂质悖论/反向流行病学”，源于营养不良-炎症-动脉粥样硬化（MIA）综合征与降脂治疗/饮食限制导致的反向因果；单次空腹血糖（FBG）不能代表长期糖毒暴露，故不如 HbA1c 可靠。局限性包括横断面不能证因果、缺前列腺体积超声、仅中国男性 T2DM、与胱抑素C存在数学耦合、缺 KIM-1/NGAL 等肾小管标志物、TG 悖论缺营养与用药精细数据。

结论部分翻译：综上，在校正年龄与代谢混杂后，男性 T2DM 患者血清 FPSA/TPSA 比值升高与 eGFR 渐进性下降显著相关；结果表明这一常规检测的肿瘤标志物可被重新定位为 DKD 早期识别的非侵入、低成本生物标志物。将 FPSA/TPSA 比值纳入标准临床流程可改善风险分层，但仍需大规模前瞻队列研究确立循证、标准化诊断切点。