Vornorexant在日本失眠患者中的长期安全性和有效性：一项为期52周的开放标签、随机试验

《Sleep Medicine》：Long-term Safety and Efficacy of Vornorexant in Japanese Patients with Insomnia: A 52-week Open-Label, Randomized Trial

　　

摘要

研究目的

本研究旨在评估新型 orexin 受体拮抗剂 vornorexant 在日本失眠患者中的长期安全性和有效性。

方法

这项多中心、随机、开放标签的试验包括 1 周的筛选期、初始的 26 周治疗期，随后是可选择的 26 周扩展期（总计最多 52 周），以及 1 周的单盲安慰剂随访期。治疗期间，患者接受 vornorexant 5 mg（VOR5）或 vornorexant 10 mg（VOR10）。安全性评估包括不良事件、戒断症状和反弹性失眠。睡眠启动和维持的有效性通过患者报告的睡眠日记进行评估。还按年龄和性别进行了亚组分析。

结果

共有 371 名患者被随机分配；其中 38 人在初始阶段退出，8 人在扩展阶段退出。最常见的不良事件分别为鼻咽炎（VOR5 组为 10.9%，VOR10 组为 8.2%）和嗜睡（VOR5 组为 5.4%，VOR10 组为 12.0%）。未检测到临床上显著的戒断症状和反弹性失眠。在疗效方面，主观睡眠潜伏期的平均变化在第 26 周分别为 ?31.2 分钟和 ?38.9 分钟，第 52 周分别为 ?31.8 分钟和 ?44.0 分钟。对于睡眠维持，主观睡眠效率的平均变化在第 26 周分别为 14.07% 和 17.63%，第 52 周分别为 15.56% 和 20.40%。不同年龄和性别亚组之间的变化总体相似；然而，精神共病亚组的分析样本量不足。

结论

长期使用 vornorexant 被证明具有良好的耐受性，在日本失眠患者中观察到睡眠启动和睡眠维持的改善，持续时间可达 52 周。

引言

失眠的特点是夜间睡眠问题，并伴有日间功能障碍。失眠患者常报告夜间难以入睡或保持睡眠，这与社会、职业或认知功能的日间困扰有关 [1]。短期失眠是发展为慢性失眠的风险因素。一项纵向研究表明，即使未达到完全诊断标准的人，失眠症状也会长期存在 [2]。慢性失眠与身体和心理疾病的风险增加相关 [3, 4, 5, 6, 7]。因此，需要适当的治疗来防止失眠持续。

在药物干预选项中，使用催眠药物时需要谨慎，因为它们可能增加不良效应或依赖的风险。美国医师学院的临床实践指南建议短期使用失眠药物，因为关于其长期利弊的证据有限 [8]。与这些指南一致，关于催眠药物长期使用的现有证据仍然有限。

Vornorexant 是一种新型 orexin 受体拮抗剂，在日本被批准用于治疗失眠。在 III 期确认性临床试验中，5 mg 和 10 mg 剂量的 vornorexant 改善了成年患者的睡眠启动和维持困难 [9]。根据日本的批准说明书，vornorexant 的推荐剂量是每晚 5 mg，可根据临床情况调整至 10 mg。Vornorexant 对 OX₁ 和 OX₂ 受体的拮抗活性几乎相当 [10, 11]，并且具有允许快速代谢的药代动力学特性，这可能减少次日的残留效应 [12, 13]。本研究旨在评估 vornorexant 在失眠患者中的长期安全性和有效性，持续时间最长为 26 周和 52 周。由于某些催眠药物需要根据年龄或性别调整剂量，因此探索这些亚人群的安全性和有效性也很重要 [14, 15]。因此，本研究还总结了按年龄和性别分层的 vornorexant 的安全性和有效性数据。

章节摘录

研究设计和程序

这是一项多中心、随机、开放标签的试验，包含两个治疗组。研究时间从 2022 年 10 月 11 日持续到 2024 年 3 月 7 日，并在 ClinicalTrials.gov（NCT05461352）和日本临床试验注册中心（jRCT2031220208）注册。入组后，患者进行了 1 周的无药物筛选期。符合所有纳入标准的患者以 1:1 的比例被随机分配到 vornorexant 5 mg（VOR5）或 vornorexant 10 mg（VOR10）组。

患者分布和基线特征

这项多中心研究共筛选了 401 名患者，其中 371 名被随机分配到 vornorexant 5 mg 组（VOR5）或 vornorexant 10 mg 组（VOR10），并至少接受了一剂试验药物（图 2）。然而，有 4 名患者因违反良好临床实践而被排除在安全性和全面分析集之外，因此最终有 367 名患者纳入分析（VOR5 组 184 名，VOR10 组 183 名）；其中 321 名参与者完成了研究，46 名患者退出了研究。

讨论

这项随机、开放标签的试验评估了 vornorexant 在失眠患者中的长期安全性和有效性。患者最初接受每晚 5 mg 或 10 mg 的治疗，持续 26 周，随后是可选择的 26 周扩展期和单盲安慰剂随访期。这一设计允许评估随时间的变化以及停药后的戒断或反弹性现象。总体而言，vornorexant 的耐受性良好，

结论

在这项针对日本失眠患者的长期研究中，服用 5 mg 或 10 mg vornorexant 最长 52 周的患者普遍耐受性良好，并且观察到睡眠启动和睡眠维持的改善。这些发现应在所研究的人群中进行解释，该人群主要排除了中度至重度精神疾病的患者，可能无法完全推广到更广泛的精神疾病人群。尽管如此，临床上

CRediT 作者贡献声明

Makoto Uchiyama：撰写 – 审稿与编辑，监督。Yumiko Imadera：撰写 – 审稿与编辑，研究。Hironori Yamasaki：撰写 – 审稿与编辑，验证，正式分析。Daiji Kambe：撰写 – 初稿，可视化，资源管理，项目管理，数据管理，概念构思。Sayaka Hasegawa：撰写 – 初稿，数据管理。Naohisa Uchimura：撰写 – 审稿与编辑

伦理批准和参与同意

本研究获得了当地伦理委员会的批准。在参与研究之前，所有参与者均签署了书面知情同意书，包括同意公开匿名数据的同意。

利益冲突声明

Naohisa Uchimura 曾接受 Eisai Co., Ltd.、Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.、Merck Sharp and Dohme 和 Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. 的资助。Daiji Kambe、Sayaka Hasegawa、Yumiko Imadera 和 Hironori Yamasaki 是 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. 的员工。Makoto Uchiyama 提供了咨询服务，并从 Alfresa Pharma Co., Ltd.、Nxera Pharma Japan Co., Ltd.、Lixil Co. 和 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 收到了个人费用。

数据可用性或数据共享

支持本研究 findings 的汇总数据见手稿和补充材料。但由于隐私问题和与公司数据相关的专有权限制，个别患者数据不向公众公开。

写作过程中使用生成式 AI 和 AI 辅助技术的声明

生成式 AI 仅用于检查语法和措辞，作者对本出版物的内容负全部责任。

资金来源声明

本研究由 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 资助。

利益冲突声明

? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Naohisa Uchimura 曾接受 Eisai Co., Ltd., Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Merck Sharp & Dohme 和 Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. 的资助。Daiji Kambe 与 Taisho Pharmaceutical Co Ltd. 有雇佣关系。Sayaka Hasegawa 与 Taisho Pharmaceutical Co Ltd. 有雇佣关系。Yumiko Imadera

致谢

作者感谢所有参与本研究的研究人员和现场工作人员。作者还要感谢 Ayano Hiroki、Yusuke Miyazaki、Toshiro Heya、Kazunari Nozaki、Chiaki Naruse、Isao Matsushita、Azusa Ubukata 和 Izumi Nishino（Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.）对项目的贡献。本研究由 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 资助。

Naohisa Uchimura|Daiji Kambe|Sayaka Hasegawa|Yumiko Imadera|Hironori Yamasaki|Makoto Uchiyama

日本福冈 Kurume 大学医学院神经精神病学系