《Sleep Medicine》：Time matters in obstructive sleep apnoea: a neglected dimension of disease burden and treatment
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阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea, OSA）传统上通过呼吸暂停-低通气指数（apnoea-hypopnoea index, AHI）来表征其严重程度。然而，OSA的生物学和临床后果不太可能仅取决于呼吸事件频率，还取决于疾病暴
阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea, OSA）传统上通过呼吸暂停-低通气指数（apnoea-hypopnoea index, AHI）来表征其严重程度。然而，OSA的生物学和临床后果不太可能仅取决于呼吸事件频率，还取决于疾病暴露随时间推移的持续时间和累积负担及其与合并症的相互作用。本综述提出一个概念框架，用于考虑OSA在患者诊疗全程中的时间维度，包括诊断前的终生暴露、超出AHI的夜间暴露、治疗期间的治疗暴露，以及因治疗中断或治疗效果不佳导致的复发性暴露。来自流行病学研究、生理学调查、实验模型和临床试验的证据表明，诊断延迟、累积缺氧负担、夜与夜之间的变异性、治疗依从性、治疗中的残留疾病以及间歇性治疗中断等因素均可能影响心血管风险和临床结局。这些观察结果有助于解释为什么具有相似AHI值的患者可能经历不同的症状负担、心血管后果和治疗反应。整合这些时间维度提供了对OSA作为一种慢性疾病的更广泛理解，该疾病以累积疾病暴露为特征，而非由单夜严重程度测量所定义的状况。该框架为解释异质性临床结局提供了一个视角，并可能改善表型分型和风险分层。然而，累积OSA暴露目前无法可靠量化，应被视为一个概念性框架。未来的研究在评估疾病负担和治疗效果时，应同时纳入OSA暴露和治疗的强度与持续时间。
2. Temporal dimensions of OSA exposure
2.1. 未治疗OSA的终生暴露：累积疾病持续时间是否重要？
OSA通常在中年或晚年被诊断，但其发病常早于诊断多年。不同个体的OSA发病和未治疗持续时间差异很大。部分存在颅面畸形和/或终身肥胖的患者可能在儿童期或成年早期即发生OSA，因此在诊断前积累了数十年的间歇性低氧、睡眠碎片化和交感神经激活。另一些患者仅在体重快速增加或出现促OSA合并症后较晚发生OSA，并在症状出现后数月内接受治疗。尽管诊断时AHI相同，但这些个体的累积OSA暴露不同。长期未治疗OSA作为心血管重塑的决定因素在生物学上是合理的。多年的间歇性低氧和反复交感激活可能逐渐促进内皮功能障碍、动脉僵硬、血管炎症、代谢功能障碍和结构性心脏重塑。诊断时OSA严重程度相似的患者可能因在OSA和血管损伤疾病轨迹中所处位置不同而对OSA产生不同心血管反应。然而，大多数流行病学研究仅在单一时间点评估OSA严重程度，很少考虑诊断前的疾病持续时间。因此，累积未治疗暴露对长期心血管风险的贡献仍未完全了解。该概念的一个主要局限是OSA的发病时间很少能被回顾性地准确确定。患者报告的打鼾等症状起始易受回忆偏倚影响，且可能与疾病生物学发病不一致。估计OSA发病年龄的算法是一种有前景的方法，但目前存在较大预测误差，需在不同人群和OSA表型中验证。因此，累积终生OSA暴露目前应被视为一个概念建构，而非可量化的临床指标。性别差异可能进一步影响整个生命过程中的累积OSA暴露。男性通常在成年早期发生OSA，而女性间歇性低氧的患病率和严重程度在绝经后增加。女性更可能表现为打鼾和白天过度嗜睡以外的症状，包括睡眠碎片化、失眠或疲劳，这可能导致诊断延迟和尽管存在临床相关OSA但未治疗期延长。累积OSA暴露不仅取决于发病年龄，还取决于诊断延迟，这两者在女性和男性中可能不同。性别特异性的累积OSA暴露轨迹是否导致心血管风险、症状负担和治疗反应差异仍未充分探索，是未来研究的领域。终生暴露差异的概念也为治疗反应的异质性提供了可能解释。发病后不久接受治疗的患者可能主要表现为可逆的功能异常，而经过数十年未治疗OSA后才治疗的患者可能已存在结构性血管疾病或神经认知功能障碍，这些损伤仅能部分逆转。
2.2. 超出AHI的夜间暴露：间歇性低氧中花费了多少时间？
虽然AHI量化了呼吸事件的频率，但它对间歇性低氧剂量的信息有限。AHI值相同的患者可能因事件持续时间和去饱和深度而经历显著不同的累积氧去饱和。近期研究因此将注意力转向夜间低氧的时间指标，包括T90、缺氧负担和累积去饱和面积。这些指标量化了整夜低氧暴露的持续时间或综合幅度，在观察性研究中显示出比AHI更强的心血管发病率和死亡率关联。实验动物模型支持这一观察。间歇性低氧的持续时间或强度增加会产生分级性的交感激活、全身性高血压、氧化应激、内皮功能障碍和代谢损伤。对间歇性低氧的生物学反应呈剂量依赖性。轻度或短时程间歇性低氧可能诱导类似低氧预适应的适应性反应，而更严重或更长时间的暴露则促进适应不良的心血管重塑和交感激活。因此，低氧暴露持续时间可能是疾病严重程度的重要决定因素。两个AHI相同但缺氧负担显著不同的患者不太可能经历等效的OSA诱导应激。另一个挑战是OSA严重程度的显著夜间变异性。在一项包括超过67,000名个体纵向家庭 recordings 的大型研究中，单夜评估导致显著的诊断和严重程度错误分类，尤其是在轻中度OSA中。这与当前依赖单一诊断夜的临床实践形成对比；当前AASM指南仅弱推荐在初始多导睡眠图阴性但临床持续怀疑时考虑重复多导睡眠图。多夜测量可能提供更代表性的OSA暴露估计，但其最佳临床实施尚待针对特定人群确定。
2.3. 治疗时间：夜间有多少比例的睡眠得到有效治疗？
另一个临床相关的时间维度涉及治疗暴露。CPAP在整夜使用时非常有效，消除上气道阻塞和间歇性低氧。然而，总体治疗效果不仅取决于疗效，还取决于治疗持续时间。临床实践和RCT中的平均CPAP依从性通常为每晚3至5小时。广泛接受的每晚4小时依从性阈值更多与报销政策相关，而非治疗有效性的证据。一个睡8小时而使用CPAP 4小时的患者，在约一半的夜间仍未得到治疗。由于依从性不足导致的未治疗OSA通常发生在后半夜，此时REM睡眠占主导，呼吸事件往往最长并伴随最大氧去饱和。因此，4小时的CPAP可能留下最脆弱的生理时期未治疗。这一概念可能解释几项看似中性的心血管结局试验。SAVE、RICCADSA和ISAACC均显示每晚平均CPAP使用率相当低。参与者在相当一部分睡眠中继续经历未治疗的OSA。这些试验可能反映了治疗暴露不足，而非治疗失败。证据表明CPAP的临床获益呈剂量依赖性，无法通过传统≥4小时/晚的依从性阈值充分捕捉。4小时常被用作实用报销标准，而非临床截止值。不同结局需要不同的“治疗剂量”：主观嗜睡的改善可能约需4小时/晚或更少，客观警觉性和血压降低通常需要5–6小时/晚，而白天功能和生活质量正常化可能需要6–7小时/晚。对于血压和心血管风险等多项结局，CPAP使用与获益之间的关系似乎是连续的。这些观察表明，应将CPAP依从性视为定量暴露变量，而非二元依从性指标。从累积OSA负担的角度看，每一小时未治疗的睡眠都会造成持续的生理应激，强调最大化每晚CPAP使用时长对于最小化残留疾病暴露和优化结局至关重要。有效治疗暴露不仅取决于治疗持续时间，还取决于治疗疗效。这一区别对于非CPAP疗法尤为重要。有效的CPAP基本上在使用时消除OSA，而下颌前移装置、减重、上气道手术和体位疗法通常会减少但不能完全消除呼吸事件。因此，单独的治疗使用或依从性并不能充分描述疾病暴露的减少。平均疾病缓解（mean disease alleviation, MDA）概念将治疗疗效与相对于睡眠时长的依从性相结合，为跨治疗方式比较治疗效果提供了有用框架。最近提出了三维MDA，以额外纳入症状反应。此类方法与累积OSA暴露相容，因为它们整合了OSA被缓解的有效程度和持续时间。在未来的干预试验中，治疗暴露应被视为总睡眠时间中有效治疗的比例，而不仅仅是CPAP使用的平均小时数。一个实际限制是设备记录的使用时长不一定对应于睡眠时间：CPAP设备通常记录治疗使用情况，而非患者是否睡着。因此，目前仅从常规CPAP监测中无法准确确定实际睡眠中有效治疗的比例。将治疗设备数据与睡眠时长的客观纵向估计相结合可能最终使该概念得以更准确量化。
2.4. 治疗中断后的时间：疾病恢复有多快？
CPAP和其他基于设备的OSA治疗（如MAD、舌下神经刺激）旨在长期每晚使用；然而，治疗中断很常见。许多患者因旅行、社交活动、鼻塞、急性疾病、设备问题或个人偏好（如在周末或假期享受“CPAP假期”）而偶尔省略一晚或多晚OSA治疗。这些中断会暂时使患者重新暴露于未治疗的OSA及其相关病理生理后果。CPAP撤药研究为这类治疗中断的影响提供了重要见解。这些研究表明，CPAP停止后呼吸事件在最初几晚完全复发，并伴随白天嗜睡、交感神经系统活性和血压的快速升高。在CPAP撤药试验的汇总数据中，两周CPAP撤药使家庭收缩压和舒张压分别升高约9和8 mmHg。这些发现表明，CPAP的许多有益生理效应依赖于持续每晚治疗，并在治疗中断时丧失。因此，治疗中断代表对OSA的重新暴露，而非仅仅是依从性统计的降低。从临床角度看，这些观察表明治疗中断不应被视为简单的非依从事件，而应被视为未治疗OSA的再暴露期。偶尔中断的影响可能取决于其频率、持续时间以及OSA的潜在严重程度，尽管这些关系仍知之甚少。因此，反复中断治疗的患者可能在长期依从性可接受的情况下，仍累积间歇性未治疗疾病期。
2.5. 合并症和血管疾病：时机很重要
另一个相关的时间概念涉及OSA与血管疾病之间的相互作用。OSA常被视为心血管危险因素，但其影响可能取决于血管疾病的阶段。在疾病早期，间歇性低氧可能导致内皮功能障碍、血管炎症和动脉僵硬，从而促进动脉粥样硬化和高血压。在这一阶段启动治疗可改善内皮功能，并可能预防或延缓血管重塑。一旦晚期血管疾病确立，OSA的贡献可能变得更小。这一概念与其他心血管预防策略相似。降脂治疗、抗高血压治疗和血糖控制均在不可逆血管损伤发生前启动时产生最大获益。OSA治疗不太可能不同。在一级预防中，治疗可预防结构性损伤。在二级预防中，CPAP可能改善症状并防止进一步进展，而非逆转现有疾病。该框架还为几项大型二级预防试验的阴性结果提供了合理解释，包括SAVE、RICCADSA和ISAACC。参与者通常年龄较大，患有长期心血管疾病，接受抗高血压治疗且血压控制良好，并表现出中等或较低的CPAP依从性。在这一疾病阶段，数十年累积血管损伤可能已限制了CPAP在部分夜间治疗OSA的同时改善硬性心血管结局的能力。然而，这三项试验的个体患者数据荟萃分析（不再是随机对照设计）显示，当CPAP使用至少4小时时，复发性主要不良血管事件的风险显著且临床有意义地降低——即使在二级预防中也存在积极效应。
3. Discussion
本综述提出时间作为OSA负担的一个额外维度。在终生未治疗暴露、夜间低氧暴露、治疗暴露和治疗中断期间的复发性暴露中，原则是生物学负担可能同时反映暴露的强度和持续时间。这可能有助于解释为什么AHI值相似的患者经历显著不同的症状、心血管结局和治疗反应。该概念类似于其他慢性疾病中使用的累积暴露指标，如吸烟中的包-年或高血压和血脂异常的暴露年数。然而，目前无法可靠计算OSA的等效指标。疾病发病通常未知，OSA严重程度随时间及夜与夜之间变化，常规治疗设备数据也不能准确确定有效治疗睡眠的比例。因此，累积OSA暴露应被视为一个概念框架，而非已验证的标志物或临床评分。累积OSA暴露的概念可能解释OSA研究中的一些悖论。AHI值相似的患者常表现出显著不同的症状负担、心血管风险和治疗反应。同样，缺氧负担比单独呼吸事件频率更好地预测心血管结局，而CPAP依从性研究表明治疗效果取决于有效治疗睡眠的比例。这些观察可被解释为累积OSA暴露随时间的表现。最重要的临床意义可能涉及血管老化和干预时机。OSA的心血管后果沿连续体演变，累积OSA暴露可能与血管老化相互作用。在血管疾病的早期阶段，间歇性低氧和反复交感激活可能诱导潜在可逆的内皮功能障碍。直接体内证据支持这一概念：从未治疗OSA患者获得的内皮细胞显示一氧化氮信号受损，同时炎症和氧化应激标志物增加，这些变化在有效CPAP治疗后得到改善。荟萃分析证据同样支持CPAP改善内皮功能。一旦结构性心血管疾病确立，仅消除夜间呼吸事件可能不足以逆转累积血管损伤。这一概念反映了心血管医学的其他领域。治疗的有效性可能不仅取决于其疗效，还取决于在疾病自然史中启动的时机及其后应用的持续性。然而，CPAP也被证明在每晚使用足够小时数时，能有效降低二级预防中主要不良心血管事件的风险。这些观察表明，未来的OSA研究应超越在单一时间点描述疾病严重程度。整合疾病持续时间、累积低氧暴露、夜间治疗暴露和血管疾病阶段的纵向指标可能提供重要额外见解。此类方法可能改善患者表型分型，并识别最可能从早期干预中获益的患者。纵向评估还要求跨测量技术标准化。多导睡眠图、家庭睡眠呼吸暂停检测和新兴纵向设备在记录信号、分母（睡眠时间与记录时间）、事件检测和评分方面存在差异，而CPAP设备使用制造商特定算法估计残留呼吸事件。因此，纵向指标需要统一的定义，并在诊断和治疗技术中验证。数字技术可能最终使一些时间维度在常规护理中得以测量。多夜家庭监测可表征呼吸事件的纵向变异性，而治疗设备数据与客观睡眠持续时间估计的整合可提供有效治疗睡眠比例的近似值。然而，设备、信号和算法的差异目前限制了标准化，这些方法需要前瞻性验证。前瞻性纵向研究需要确定整合疾病强度、持续时间、治疗有效性和合并症负担是否能超越既有OSA指标改善预测。目前，累积OSA暴露的价值不在于作为新的数值评分，而在于作为框架。认识到时间作为OSA病理生理学的决定因素，可能是朝着更深入理解该疾病和更个体化心血管预防与治疗策略的重要一步。
