基于EEMD的慢波活动指标增强与阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度的关联，优于传统N3分期

《Sleep Medicine》：An EEMD-Derived Slow-Wave Activity Metric Improves Association with Obstructive Sleep Apnea Severity Beyond Conventional N3 Staging

　　

# 摘要

**研究目标**

传统睡眠分期依赖于视觉判读标准，忽视了睡眠构型的连续过渡特性以及脑电波的个体差异性。因此，传统N3睡眠指标是否能够充分捕捉与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等异质性睡眠障碍相关的睡眠结构变化仍不确定。本研究旨在确定基于升高慢波活动（SWA）方法所获得的慢波睡眠（SWS）是否与呼吸暂停-低通气指数（AHI）表现出比传统N3睡眠更强的相关性。

**方法**

我们分析了社区基睡眠心脏健康研究（SHHS）的多导睡眠图（PSG）数据，纳入823名符合条件的参与者（年龄：45–90岁；男性412人，女性411人）。睡眠脑电图（EEG）使用集合经验模态分解（EEMD）进行分解。识别慢波相关本征模态函数（IMF）以推导归一化SWA，并应用基于经验和数据驱动的门限值来检测SWS片段。比较SWS指标与AHI之间相关性及传统N3睡眠指标与AHI之间相关性的差异。根据心率反应（ΔHR）和低氧负荷（HB）将参与者进一步分层为高风险组和低风险组，并在不同分层阈值下评估相关性趋势。

**结果**

与传统睡眠评分相比，SWS量化与AHI的相关性显著增强，相关系数从传统N3指标的?0.27至?0.28提升至基于SWS指标的?0.36至?0.39。分层分析显示，在高风险组（ΔHR或HB升高）中，相关性的增强更为显著，在某些分层阈值下相关系数可达?0.70。

**结论**

本研究识别基于EEG内在动力学波动而非经验性视觉门限的SWS。EEMD导出的SWA与OSA严重程度的相关性比传统N3分期更强。

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# 引言

N3睡眠是非快速眼动（NREM）睡眠的最深阶段，对大脑修复和稳态调节至关重要。其定义为脑电图（EEG）中delta频段（0.5-4.5 Hz）大振幅慢波活动（SWA）占主导地位，可在头皮和颅内EEG记录中观察到1。同时，脑脊液动力学与自发性慢振荡紧密同步，促进代谢废物清除并支持核心认知功能2。作为修复性睡眠的标志，SWA对大脑恢复3、记忆巩固?和睡眠稳态?均至关重要。

目前，美国睡眠医学会（AASM）指南将EEG中的慢波定义为频率0.5–2.0 Hz且最小峰峰值振幅≥75 μV的波形，若一个时段内满足该标准的比例≥20%，则将其归类为N3阶段?。然而，一些被评分为N2的时段可能表现出与深睡眠/稳定睡眠状态重叠的自主神经特征（例如副交感神经优势）?。另一方面，尽管不断更新的评分标准旨在减少差异，但在手动睡眠分期中，评分者间和评分者内变异性仍然显著，这一问题在临床睡眠医学中依然普遍存在?。一项关于睡眠分期评分评分者间可靠性的近期荟萃分析报告显示，N2和N3阶段的一致性仅为中等水平?, 1?。因此，刚性的振幅和百分比门限可能忽视个体间EEG振幅的差异，导致将具有高SWA的稳定NREM期误分类为更浅的阶段（N1/N2睡眠）。

EEG振幅表现出显著的非线性时间波动，反映了个体集合神经元放电模式的变化11，而SWA特征化需要考虑受试者特异性的波动，而非仅依赖不考虑个体间差异的固定绝对振幅门限。基于这一前提，我们之前引入了一种利用集合经验模态分解（EEMD）基于EEG动力学波动作区分NREM睡眠期间稳定睡眠的新型框架12。然而，原始实现需要保留极低频成分的高保真EEG记录，而由于硬件滤波的限制，标准临床EEG系统并不总能满足这一要求。因此，在本研究中，我们提出了一种改进算法，在保留利用EEMD表征个体化SWA动态核心概念的同时，兼容典型临床EEG记录。通过应用个体化SWA归一化及明确的方法学标准——包括本征模态函数（IMF）选择、归一化SWA振幅阈值和持续时间要求——该方法能够实现对SWS更加鲁棒和可推广的识别。

AASM定义的N3阶段的问题性还体现在以下观察中：N3常表现出与已知破坏睡眠稳定性的疾病严重程度相关性有限的现象12。我们假设，基于受试者特异性SWA强度的SWS定义应能增强其临床效用，并加强其与疾病严重程度的关系。为检验这一假设并展示我们方法的可行性和标准化潜力，我们在一个大样本OSA临床队列中对SWS进行了重新分类。OSA是一种高度流行且具有异质性的睡眠障碍，其特征为反复的呼吸事件导致睡眠碎片化和NREM睡眠不稳定。因此，我们假设OSA严重程度增加应与稳定NREM睡眠的逐步减少相关。据此，我们直接比较OSA严重程度与使用传统N3定义和提出的SWS定义量化的睡眠指标之间的相关性，以评估新定义是否为表征稳定NREM睡眠提供了一种替代视角。

当前对OSA严重程度的评估主要依赖于呼吸暂停-低通气指数（AHI），该指标量化单位时间内呼吸事件的频率，仅在一定程度上反映呼吸紊乱负荷13。然而，越来越多的证据表明，仅凭AHI无法捕捉OSA患者在临床症状、心血管并发症和治疗反应方面观察到的显著异质性1?, 1?, 1?, 1?, 1?，从而限制了其临床指导价值。OSA不仅仅是异常呼吸节律的障碍，而是一种复杂的疾病状态，通过反复的呼吸事件触发多系统级联反应。这些事件与间歇性缺氧、睡眠碎片化、交感神经激活、全身炎症、心血管疾病和神经行为后果密切相关1?, 2?, 21, 22, 23。重要的是，这些下游生理反应的强度、持续时间和整合程度在个体间差异极大。因此，以呼吸事件的心肺反应（如血氧下降和心率升高）为中心而非仅以事件频率为中心的评估框架，能够实现对OSA的精细化表型分析，并为个体间认知障碍风险、心血管结局和治疗获益的差异提供新的见解1?, 2?。据此，我们进一步检验AHI与睡眠指标（分别使用传统N3定义和提出的SWS定义量化）之间的相关性在不同心肺反应水平的OSA亚组之间是否存在差异。我们假设，对呼吸事件表现出不同心肺反应水平的个体可能表现出不同程度的稳定睡眠损害，且提出的SWS定义可能在OSA亚组间揭示这些差异，而这些差异无法被传统N3定义完全捕捉。

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# 数据资源

睡眠心脏健康研究（SHHS）是一项由美国国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）开展的前瞻性多中心队列研究，旨在调查睡眠呼吸障碍（包括OSA）与心血管疾病风险之间的关系2?, 2?。1995年11月1日至1998年1月31日期间，研究招募了6,441名年龄≥40岁的参与者。随后，在2001年1月至2003年6月间，对其中3,295名参与者进行了第二次随访检查。

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# SWS的识别

为直接检验提出的SWS定义是否能识别传统N3分期可能忽视的有意义的稳定NREM睡眠片段，我们首先在个体受试者层面比较了SWS与N3睡眠的识别情况。

图3展示了基于传统睡眠分期和提出的SWS分类的两位代表性受试者的睡眠结构。左侧受试者根据传统睡眠分期表现出典型的N3睡眠比例，而右侧……

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# 重新审视SWS的定义

虽然AASM已承认≥75 μV振幅标准并非旨在限制生理学研究?，但该门限仍嵌入于常规睡眠分期实践中。因此，稳定NREM睡眠可能被经常误分类，尤其是在EEG振幅降低的人群中，如老年人1?。不断积累的证据表明，在老年人中，一部分SWA低于传统振幅门限，因此未能被识别为……

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# 结论

总之，本研究提供了证据表明，基于升高SWA的SWS测量指标与OSA严重程度的相关性比传统AASM N3阶段更强，尤其是在对呼吸事件表现出较高心肺反应水平的个体中。通过将统一的绝对振幅门限替换为应用于SWA的个体化门限，提出的SWS框架揭示了被传统标准忽视的NREM睡眠中的稳定片段。此外，我们的……

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# CRediT作者贡献声明

Mei-Chu Chang：写作——审稿与编辑，方法论，形式化分析。Huimin Sun：写作——初稿，方法论，形式化分析，数据整理。Chung-Kang Peng：写作——审稿与编辑，获取资金，概念化。Haitong Sun：写作——审稿与编辑，方法论，数据整理。Dan Guo：写作——审稿与编辑，方法论，数据整理。Xingran Cui：写作——审稿与编辑，获取资金，概念化。Chiu-Wen Wu：写作——审稿与编辑。

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# 财务披露

无。

# 非财务披露

无。

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# 数据可用性

支持本研究结果的数据可在国家睡眠研究资源（NSRR）中获取，网址为 https://sleepdata.org/datasets/shhs，参考文献编号25, 26。这些数据来源于公共领域的以下资源：睡眠心脏健康研究（SHHS），https://sleepdata.org/datasets/shhs。

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# 资助

本工作得到了中国国家自然科学基金[资助编号62477007]和东南大学启动研究经费[资助编号4007032322]的支持。

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# 利益冲突声明

? 作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。

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# 致谢

睡眠心脏健康研究（SHHS）得到了美国国家心脏、肺和血液研究所合作协定U01HL53916（加州大学戴维斯分校）、U01HL53931（纽约大学）、U01HL53934（明尼苏达大学）、U01HL53937和U01HL64360（约翰斯·霍普金斯大学）、U01HL53938（亚利桑那大学）、U01HL53940（华盛顿大学）、U01HL53941（波士顿大学）以及U01HL63463（凯斯西储大学）的支持。国家睡眠研究资源得到了……

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Huimin Sun | Mei-Chu Chang | Dan Guo | Haitong Sun | Chiu-Wen Wu | Xingran Cui | Chung-Kang Peng

教育部儿童发展与学习科学重点实验室，东南大学生物科学与医学工程学院，211189，中国南京