《Sleep Medicine》：ADH1B and
ALDH2 polymorphisms and restless legs syndrome during pregnancy: A cross-sectional study during 2023–2025
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中文摘要翻译：
目的：2020至2021年调查显示，日本孕妇中不宁腿综合征（RLS）的患病率为17.2%，高于普通成年人群。该病的发生涉及遗传易感背景下的多种因素。ALDH2 * 2等位基因的存在与帕金森病相关，但其与RLS的关联尚未被研究。本研究旨在阐明AL
中文摘要翻译：
目的：2020至2021年调查显示，日本孕妇中不宁腿综合征（RLS）的患病率为17.2%，高于普通成年人群。该病的发生涉及遗传易感背景下的多种因素。ALDH2 * 2等位基因的存在与帕金森病相关，但其与RLS的关联尚未被研究。本研究旨在阐明ALDH2基因多态性以及已被报道与RLS相关的ADH1B基因多态性与孕妇RLS之间的关系。
方法：本研究纳入200名妊娠晚期孕妇。调查于2023年9月至2025年7月进行。参与者通过在线自填问卷回答背景因素及睡眠/觉醒模式相关问题，并通过棉签擦拭颊黏膜获取体细胞提取DNA。测定了ALDH2 rs671和ADH1B rs1229984基因多态性。
结果：调查期间RLS的患病率（95%置信区间）为24.5%（18.7–21.1%）。未发现ALDH2和ADH1B基因多态性与RLS之间存在关联。此外，除ADH1B基因多态性与晚间睡眠时型之间的关系外，未观察到ALDH2和ADH1B基因多态性与睡眠时长、睡眠时型、失眠症状或日间嗜睡等变量之间存在相关性。
结论：与采用相同方法进行的既往调查相比，孕妇中RLS的患病率有所上升。ADH1B基因多态性被认为与睡眠时型相关；然而，未发现ADH1B或ALDH2基因多态性与包括RLS在内的其他睡眠-觉醒表型之间存在关联。
论文解读文章：
一、研究背景与意义
不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）是一种以静息状态下出现难以忍受的下肢不适感、活动后可缓解为特征的神经系统感觉运动障碍性疾病。在年轻人群中，RLS常呈家族聚集性，并表现出常染色体显性遗传模式。双生子研究估计RLS的遗传度介于54%至69.4%之间。全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）的荟萃分析显示，已识别的RLS风险位点数量从2007年的初步研究持续增加至2024年最新报道的164个位点。男女之间的遗传相关性为0.96，提示遗传背景无明显性别差异；然而，基于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的遗传度在女性中为32%，高于男性的13%。妊娠被认为是影响遗传背景的重要获得性因素。
荟萃分析显示，孕妇中RLS的患病率介于21%至25%之间，显著高于同龄非妊娠女性，且随孕周增加而进一步升高。约半数受影响的孕妇报告症状在妊娠前即已出现，且多数在分娩后迅速改善。除妊娠期雌激素、孕激素和催乳素水平升高外，铁缺乏、叶酸缺乏和维生素D缺乏等非遗传因素也参与孕妇RLS的发生和加重。在此背景下，遗传易感性可能对孕妇RLS的病因学具有重要贡献。
乙醛脱氢酶2（acetaldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）基因多态性与帕金森病等中枢神经系统疾病相关。在帕金森病的病理过程中，多巴胺经单胺氧化酶作用产生的3,4-二羟基苯乙醛具有显著神经毒性。ALDH酶活性降低可导致这些毒性中间代谢物蓄积，可能损害单胺系统功能。ALDH2 rs671变异直接影响酶活性：野生型纯合子酶活性设为100%时，突变纯合子无酶活性，杂合子仅保留约15.6%的活性。该突变等位基因主要存在于蒙古人种中，约半数日本人携带。既往研究显示，帕金森病患者中ALDH2 * 2等位基因频率较高，携带者更易出现失眠症状。然而，ALDH2基因多态性尚未被确认为RLS的风险位点。此外，酒精脱氢酶1B（alcohol dehydrogenase 1B，ADH1B）在乙醇转化为乙醛的过程中发挥关键作用。已有研究报道ADH1B基因多态性与白人RLS患者相关，其中高酶活性的ADH1B*2等位基因在RLS患者中更为常见。鉴于日本人与白人的遗传背景存在显著差异，有必要在日本人群中探讨这些基因多态性与RLS的关系。该研究发表于《Sleep Medicine》期刊。
二、研究方法概述
本研究为横断面研究，纳入200名妊娠晚期单胎妊娠且无严重并发症的孕妇，招募自长崎市一家产科医疗机构，于妊娠36周左右进行产前检查时征集。调查时间为2023年9月至2025年7月。研究人员通过在线自填问卷收集人口统计学信息及睡眠相关数据，采用棉签擦拭颊黏膜收集体细胞提取DNA，测定ALDH2 rs671和ADH1B rs1229984多态性。同时采集15 ml全血用于血清学检测。睡眠评估工具包括：雅典失眠量表（Athens Insomnia Scale，AIS）评估失眠症状、日本版爱普沃斯嗜睡量表（Japanese version of the Epworth Sleepiness Scale，JESS）评估日间嗜睡、简化晨晚型问卷（reduced Morningness-Eveningness Questionnaire，rMEQ）评估睡眠时型。RLS筛查采用剑桥-霍普金斯问卷短表13的日文版2.16，所有报告有活动冲动或异常感觉的参与者均由日本睡眠研究会认证医师进行电话访谈，依据国际睡眠障碍分类第三版文本修订版（International Classification of Sleep Disorders, 3rd edition, Text Revision，ICSD-3-TR）诊断标准确诊。血清学检测包括25-羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D，25[OH]D）采用液相色谱-串联质谱法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）测定，以及铁代谢、叶酸、甲状旁腺激素等相关指标。
三、研究结果
3.1 参与者特征与RLS患病率：200名妊娠晚期孕妇中，49名被诊断为RLS，患病率为24.5%（95%置信区间[confidence interval，CI]：18.7–21.1%）。RLS组虽倾向包含更多经产妇或多产次女性，但差异未达统计学显著性，妊娠并发症方面亦无显著差异。
3.2 基因型与等位基因频率分析：ALDH2和ADH1B各基因型频率均符合哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）。RLS组与非RLS组之间，两个基因的基因型和等位基因频率均无显著差异。本研究中两个基因的等位基因频率与日本人群常见分布一致，即携带ALDH2 * 2和ADH1B*1的个体较少。
3.3 ALDH2基因多态性与睡眠-觉醒特征：将ALDH2突变纯合子和杂合子合并为变异型组（78人，39%）与野生型纯合子组比较。变异型组习惯性饮酒比例显著较高。两组在铁代谢、维生素D相关参数、睡眠时长、睡眠时间表、睡眠时型、失眠症状和日间嗜睡方面均无显著差异。尽管爱普沃斯嗜睡量表（ESS）评分未达统计学显著，但ALDH2 * 2携带者倾向较高，提示日间嗜睡增加的趋势。
3.4 ADH1B基因多态性与睡眠-觉醒特征：比较三种ADH1B基因型，在背景因素、临床特征、睡眠时长、睡眠时间表、失眠症状和日间嗜睡方面均无显著差异。然而，携带ADH1B1等位基因组表现出向晚间睡眠时型倾斜的趋势（P=0.02）。值得注意的是，ADH1B1/*1基因型仅8人（4%），其中2人表现出特别晚的就寝时间和晚间睡眠时型，可能对该结果产生显著影响。
3.5 RLS发病时机的亚组分析：49名RLS患者中，15人（30.6%）在妊娠前已发病。与妊娠期发病组相比，妊娠前发病组RLS发病平均年龄显著更年轻（17.1岁 vs. 28.2岁），参与研究时年龄更大，且更可能有两次及以上分娩史。两组间ALDH2和ADH1B的基因型和等位基因频率无显著差异。
四、讨论与结论
讨论部分总结：本研究未发现ALDH2和ADH1B基因多态性与日本孕妇RLS之间存在关联。既往在白人女性中显著的ADH1B多态性与RLS的关联，在日本孕妇中完全不存在。ADH1B rs1229984多态性未包含在GWAS识别的164个RLS风险位点中，也不被认为是日本人的风险位点。关于ALDH2多态性，尽管未达统计学显著，但携带ALDH2 * 2等位基因者RLS患病有增加趋势。研究人员通过模拟计算指出，若样本量扩大至20000名日本孕妇，该关联可达到全基因组显著水平；而样本量为2000人时则不显著。韩国GWAS也未发现这两个基因多态性与RLS的关联。ALDH2酶活性降低时，抗氧化应激反应和替代代谢途径等代偿机制可能部分抵消其对睡眠-觉醒问题的影响。ADH1B*1等位基因与晚间睡眠时型的关联可能与该等位基因导致乙醇代谢较慢、乙醛产生较少从而使饮酒量增加有关，但本研究未观察到饮酒习惯与ADH1B多态性之间的关联。本研究RLS患病率24.5%显著高于2020–2021年相同方法调查的17.2%，差异为7.3%（95%CI：0.6–15.2%）。研究人员推测COVID-19大流行可能相关，因SARS-CoV-2对中枢神经系统多巴胺能神经元具有较高亲和力并可诱导其衰老。本研究存在局限性：未确认参与者的COVID-19感染史；睡眠和觉醒状况仅通过问卷评估，可能未能准确反映实际情况；样本量较小可能影响统计效力。
结论翻译：与2020至2021年采用相同方法进行的既往调查相比，孕妇中RLS的患病率有所上升。研究人员推测这一增加受到COVID-19大流行的影响。在日本孕妇中，未发现RLS与ADH1B或ALDH2基因多态性之间存在关联。此外，在日本孕妇中未观察到ADH1B或ALDH2基因多态性与睡眠时长、睡眠时间表、失眠症状或日间嗜睡之间的关系。然而，ADH1B*1等位基因被认为与晚间睡眠时型相关。未来有必要通过荟萃分析或利用包含日本人在内的蒙古人种GWAS衍生的多基因风险评分来验证这些关联。
