《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Beyond bacteria: a multi-omics view of the gut–brain axis in Parkinson’s disease
引言： 帕金森病（Parkinson‘s disease， PD）日益被认为是一种多系统疾病，其中胃肠功能障碍和肠道微生物改变可能参与疾病的病理生理过程。尽管帕金森病的大多数微生物组研究都集中在细菌上，但越来越多的证据表明，应更广泛地考虑肠道生态系统，包括真菌、病毒、代谢物和蛋白质。
方法： 研究人员检索了PubMed和SciFinder中截至2025年10月28日发表的人类研究，针对细菌组（bacteriome）、代谢组（metabolome）、蛋白质组（proteome）、病毒组（virome）和真菌组（mycobiome）使用了领域特定的检索策略，并使用结构化的多组学证据映射框架综合了符合条件的证据。
结果： 研究人员总结了最一致的细菌发现，包括粘蛋白降解类群的富集和短链脂肪酸（short-chain fatty acid， SCFA）产生共生菌的减少，并讨论了这些变化与发酵功能受损、屏障功能障碍和免疫激活的关系。研究人员进一步审视了关于病毒组和真菌组改变的初步证据，强调了帕金森病相关的菌群失调可能反映的是跨界的生态紊乱，而非仅仅是细菌失衡。代谢组学研究通过展示改变的短链脂肪酸生物学以及更广泛的宿主-微生物共代谢重塑，为该模型提供了功能支持。以蛋白质为重点的研究，包括宿主蛋白质组特征和细菌功能性淀粉样蛋白，将该领域拓展至连接肠道功能障碍与炎症、蛋白质稳态应激和α-突触核蛋白（α-synuclein）病理学的机制。
讨论： 总体而言，现有证据支持帕金森病肠脑轴的多层次观点，其中微生物生态、代谢输出、屏障完整性、免疫信号传导和以蛋白质为中心的机制相互关联。该领域仍受限于横断面设计、方法学异质性以及各组学层面证据深度的不均衡。纵向、标准化且整合的多组学研究对于确定哪些微生物组相关的改变在帕金森病中具有机制重要性、临床信息价值以及潜在可干预性至关重要。
1 引言
帕金森病（PD）是第二大常见的神经退行性疾病，已成为日益严峻的全球公共卫生挑战。一项2025年的全球疾病负担建模研究预测，到2050年，全球PD患者人数将达到2520万，这凸显了理解疾病机制和识别可干预途径的必要性。虽然PD经典定义为运动迟缓、强直、震颤和姿势不稳，但现在它被公认为一种多系统疾病，伴有突出的非运动特征，包括便秘和其他可能在运动诊断前数年就出现的胃肠道症状。这一时间序列有助于推动PD的“肠道优先”假说，即胃肠道、肠神经系统、粘膜免疫区及其微生物环境中的外周事件可能导致下游的神经炎症、α-突触核蛋白错误折叠和神经退行性变。
过去十年间，对PD肠道微生物组的研究主要集中在细菌上，多项荟萃分析现已支持存在可重复但程度适度的疾病相关微生物组成变化。多个队列中，阿克曼氏菌属（Akkermansia）、乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）等属的富集，连同产短链脂肪酸（SCFA）类群（包括毛螺菌科（Lachnospiraceae）和粪杆菌属（Faecalibacterium）成员）的减少，已成为最一致的模式之一。多组学研究进一步表明，PD相关的肠道生态系统不仅以分类学上的菌群失调为特征，还表现为改变的微生物功能、代谢产物产生、肠道炎症和宿主反应。然而，不同研究的细菌发现仍存在异质性，可能反映了地理、饮食、药物暴露、便秘、测序策略、生物信息学流程和研究设计的差异。
同时，仅基于细菌的框架已不足以解释PD中的肠脑信号传导。肠道生态系统还包括真菌、病毒以及大量微生物和宿主来源的代谢物和蛋白质，它们塑造着粘膜稳态、屏障完整性、免疫状态和蛋白质稳态。因此，最近的PD研究已开始审视肠道病毒组、粪便真菌组及其伴随的代谢变化，以及可能将肠道菌群失调与全身性炎症、神经递质相关通路和前驱期生物标志物发展联系起来的代谢组学和蛋白质组学特征。与此同时，关于细菌功能性淀粉样蛋白的研究提出了微生物蛋白可能直接促进α-突触核蛋白病理学交叉播种或扩增的可能性，将PD的微生物组研究扩展到单纯的描述性群落图谱之外。
综上所述，这些进展引出一个核心问题：如何将来自细菌、真菌、病毒、代谢物和蛋白质的发现整合成一个连贯的PD生物学模型？几个差距仍然阻碍着这一努力。首先，证据基础不均衡，细菌16S研究数量远超病毒组、真菌组和蛋白质组研究。其次，大多数研究仍是横断面和观察性的，限制了因果推断。第三，即使底层生物学本质上是跨界和宿主-微生物相互作用的，各组学层也常被分开研究。最后，方法学异质性和对关键混杂因素的不完全控制使得难以将稳健的疾病信号与队列特异性效应区分开来。
在此背景下，本综述通过更广泛的多组学视角综合了PD中微生物组的现有证据，包括细菌、真菌、病毒、代谢物和蛋白质。研究人员聚焦于三个问题：在这些领域中，哪些改变与PD最为一致；哪些机制联系将这些信号与肠道屏障功能障碍、炎症和神经退行性过程联系起来；以及在该领域能够转向临床有用的生物标志物和微生物组指导的干预措施之前，必须解决哪些证据和方法学上的空白。通过将已建立的细菌发现与关于真菌组、病毒组、代谢组和蛋白质组的新数据并列，研究人员旨在阐明在PD不断扩展的微生物组图景中，哪些是相对确定的，哪些仍未明确。
在本综述中，研究人员在广义上使用“微生物组”一词来指代肠道微生物生态系统及其功能活性，而非仅指细菌。在相关处，研究人员使用“细菌组”来描述细菌组分，“病毒组”指肠道病毒，“真菌组”指真菌组分。研究人员使用“代谢组”和“蛋白质组”来指代反映宿主-微生物相互作用并将解读范围扩展到单纯分类组成之外的代谢物和蛋白质水平的分子读数。
2 材料与方法
2.1 数据来源与检索策略 本系统综述按照PRISMA 2020声明进行并报告。研究人员检索了PubMed和SciFinder中截至2025年10月29日发表的研究。为了捕捉PD的多组学景观，研究人员为细菌组、代谢组、蛋白质组、病毒组和真菌组制定了独立的自由文本检索策略。检索词针对每个领域进行了调整，以反映术语和研究重点的差异。
2.2 研究选择与纳入标准 研究选择遵循两阶段流程。研究人员首先应用技术过滤器以保留以英文发表的、有全文的人类研究，并排除非原创出版物。随后通过标题和摘要审阅后进行科学筛选，再进行全文评估。筛选由一名评审员进行并由第二名独立交叉核对，分歧通过讨论解决。合格研究必须是专注于PD的原创人类研究，并报告至少一个相关的组学模态数据。由于不同组学领域的证据基础差异很大，采用了分层纳入策略。
2.2.1 细菌组和代谢组研究的纳入与排除标准 对于文献相对成熟的细菌组和代谢组研究，研究人员应用了更严格的标准。这些领域的观察性研究需包含健康对照组，每组至少招募50名参与者，并报告原始生物学发现。微生物组研究还需报告属或种水平的结果。观察性研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评估，仅纳入得分≥6的研究。干预性研究不受≥50人/组或NOS标准的限制。
2.2.2 病毒组、真菌组和蛋白质组研究的纳入与排除标准 相比之下，蛋白质组、病毒组和真菌组研究仍相对未被充分探索，因此研究人员未施加超出一般标准的额外样本量或设计要求。所有满足一般纳入标准的研究均被保留，以避免排除新兴但可能有信息的证据。
2.3 数据提取与质量评估 使用预定义模板提取数据，包括作者、出版年份、国家、研究设计、样本量、参与者特征、组学模态和主要发现。提取由一名评审员执行并由第二名独立核实。质量评估根据研究设计进行。随机对照试验使用Cochrane偏倚风险工具评估，而观察性研究则使用NOS评估。
2.4 证据综合 由于研究人群、设计和分析方法存在显著异质性，未进行定量荟萃分析。相反，研究人员采用了结构化的证据映射方法。研究首先按组学领域和研究类型分组。然后，将发现组织成预定义的生物学主题。评估了研究间的一致性和差异性，并关注可重复性和异质性的可能来源。
3 结果
3.1 纳入证据概述 纳入的文献显示，不同组学领域的证据基础极不均衡。细菌微生物组和代谢组学研究占据了可用人类数据的大部分。相比之下，病毒组、真菌组和蛋白质为重点的研究较少，设计更多样化，且通常是探索性的。总体而言，跨组学类别共纳入了68项研究条目，包括39项细菌组、3项病毒组、3项真菌组、20项代谢组和3项蛋白质组条目，定量反映了证据在不同组学领域的分布不均。
3.2 PD中的肠道细菌组
3.2.1 定义与范围 肠道细菌微生物组是PD中研究最广泛的微生物组分，因为它可以使用16S rRNA测序、鸟枪法宏基因组学和整合的多组学方法进行可重复的分析。因此，细菌研究目前为疾病相关的肠道菌群失调提供了最强有力的证据，并为大多数PD肠脑轴的机制模型奠定了基础。
3.2.2 观察性证据：可重复但适度的组成变化 大量的病例对照、纵向和荟萃分析工作表明，PD与可重复但通常适度的肠道细菌组成改变相关，效应量较小，PD组和对照组之间存在大量重叠。跨队列的反复发现包括阿克曼氏菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属的富集，以及与SCFA产生相关的类群（如毛螺菌科成员和粪杆菌属）的减少。鸟枪法宏基因组学研究使这一图景更加清晰，多项报告描述了机会致病菌如大肠杆菌（Escherichia coli）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的富集，以及产SCFA物种如肠道罗斯拜瑞氏菌（Roseburia intestinalis）和布劳特氏菌（Blautia wexlerae）的减少。
3.2.3 超越分类学的功能重塑 除了分类学差异，近期研究表明PD相关的菌群失调最好被理解为肠道生态系统的功能重塑。整合的宏基因组学和代谢组学分析表明，碳水化合物发酵能力降低，蛋白水解代谢增加，以及涉及芳香族氨基酸、胆汁酸、吲哚化合物和左旋多巴代谢的微生物途径发生改变。宏转录组学证据进一步表明，即使丰度变化很小，功能和转录变化也可能很明显，支持了微生物活性而非仅仅组成是PD相关肠道功能障碍核心的观点。
3.2.4 机制途径：屏障功能障碍、炎症和肠脑信号传导 几项细菌发现汇聚于以肠道屏障功能障碍和外周免疫激活为中心的机制模型。产丁酸盐类群丰度的降低与较低的粪便SCFA浓度（特别是丁酸盐）一致，这可能损害上皮完整性，改变粘膜免疫，并增加对炎性微生物产物的暴露。同时，粘蛋白降解微生物如阿克曼氏菌属的富集可能导致粘液层变薄，增加上皮与微生物相关分子模式和脂多糖的接触。总之，这些变化支持了一个模型，即细菌菌群失调促进屏障脆弱性、低度肠道炎症和慢性免疫信号传导，对PD相关的神经炎症通路具有潜在影响。
3.2.5 干预性证据 针对细菌微生物组的干预性研究仍然有限，但提供了初步证据表明PD中的肠道生态系统在生物学上是可调节的。益生菌、益生元、抗性淀粉和SCFA导向的策略与便秘、炎症标志物、微生物功能以及某些研究中运动或非运动症状的短期改善相关。然而，大多数试验规模小、异质性强且持续时间有限，因此当前证据更支持症状性和机制上的可塑性，而非持久的疾病修饰作用。
3.2.6 过渡小结 总体而言，细菌研究为PD中肠道生态系统破坏提供了最一致的证据。尽管如此，新出现的图景不再局限于孤立的类群变化。相反，细菌菌群失调似乎与改变的代谢物（如SCFAs、神经酰胺和谷氨酸）、宿主免疫反应（包括增加的肠道通透性和粘膜炎症）以及蛋白质水平途径（涉及微生物趋化性、鞭毛组装和谷氨酸代谢）相交织。
3.3 PD中的肠道病毒组
3.3.1 定义与范围 肠道病毒组包括栖息在肠道生态系统中的噬菌体和真核病毒，它们影响细菌生态、水平基因转移、宿主免疫和粘膜稳态。在PD中，与细菌组研究相比，病毒组研究仍处于早期阶段，但鸟枪法宏基因组学已开始揭示可能与肠道生态系统破坏另一层面相关的疾病相关病毒特征。
3.3.2 观察性证据 现有的病毒组研究表明PD与改变的病毒群落结构相关，尽管这些发现仍是初步的且依赖于方法。早期在未接受左旋多巴治疗的PD患者中的宏基因组研究报告了相对于对照组的病毒总信号减少。最近使用更高分辨率病毒组谱分析的研究报告了PD中噬菌体丰富度和均匀度的增加，以及在科水平组成上的变化。
3.3.3 潜在的生物学相关性 病毒组的主要机制重要性可能在于噬菌体-细菌相互作用。PD相关的病毒操作分类单元（vOTU）已被预测感染广泛的细菌属，包括另枝菌属（Alistipes）、颤杆菌属（Oscillibacter）、粪杆菌属、嗜黏液杆菌属（Agathobaculum）和劳森氏菌属（Lawsonibacter），而对照组富集的vOTU更常与拟杆菌属（Bacteroides）和普雷沃氏菌属（Prevotella）相关。值得注意的是，其中几个类群是关键的SCFA生产者，这提出了噬菌体介导的生态压力可能影响微生物更新、代谢输出和肠道屏障完整性的可能性。
3.3.4 关键知识空白 尽管存在这些信号，病毒组文献仍受到样本量小、参考数据库不完整、分析框架不一致和功能验证有限的制约。
3.4 PD中的肠道真菌组
3.4.1 定义与范围 肠道真菌组是指肠道微生物群的真菌组分。与细菌和代谢物相比，真菌组仍然是PD中研究最少的组学领域之一，当前证据仅来自少数人类数据集。
3.4.2 观察性证据 主要的整合粪便代谢组学与真菌谱分析的研究报告称，PD和对照样本中肠道真菌丰度相对于细菌种群均较低。即便如此，PD与几种真菌类群相对代表性的改变以及真菌多样性的增加相关。
3.4.3 潜在的生物学相关性 尽管机制数据仍然有限，但现有研究将真菌改变与微生物代谢物的变化联系起来，包括SCFAs减少和挥发性有机化合物改变。这些关联提出了真菌可能促成跨界代谢相互作用并可能影响肠道的炎症和化学环境的可能性。
3.4.4 关键知识空白 PD中的真菌组文献目前受限于非常少的研究数量、有限的复制，以及关于检测到的真菌是代表持久定植者还是短暂暴露的不确定性。
3.5 PD中肠道微生物组相关的代谢组
3.5.1 定义与范围 肠道微生物组相关的代谢组是指反映微生物活性、宿主代谢和宿主-微生物共代谢相互作用的一组小分子。这些代谢物提供了肠道生态与宿主生理之间最直接的功能联系之一。
3.5.2 观察性证据：SCFAs和更广泛的代谢重编程 PD中最确定的代谢物发现是SCFA生物学紊乱。在多个队列中，粪便丁酸盐和总SCFA浓度普遍降低，与产SCFA细菌的减少平行，并与便秘、炎症和疾病严重程度相关。血液中的SCFA模式似乎更具异质性，表明肠道产生的改变可能与吸收、全身暴露或宿主处理的改变并存。这种异质性可能反映了更广泛的代谢重编程而非单独的SCFA产生。此外，代谢组学研究还描述了胆汁酸、吲哚化合物、尿石素、咖啡因相关通路、芳香族氨基酸代谢物以及与蛋白水解发酵相关的化合物的改变。
3.5.3 机制途径 代谢物发现支持了几种将肠道微生物活性与PD中宿主生理联系起来的内在关联机制。较低的管腔SCFA可用性可能削弱上皮完整性并减少抗炎信号传导，而改变的循环代谢物谱可能反映了增加的肠道通透性和全身免疫暴露。胆汁酸和芳香族氨基酸衍生物的额外变化进一步表明了从糖酵解向更具蛋白水解性和炎性的微生物代谢的转变。基于这些局部和全身性紊乱，代谢物可能通过三种相互关联的途径桥接肠脑轴：局部肠道粘膜界面的信号传导、免疫介导的通路以及全身性体液运输。
3.5.4 干预性证据 针对代谢物的干预研究强化了PD肠道环境至少保持部分可塑性的观点。抗性淀粉、益生元、益生菌和直接的SCFA相关补充剂与粪便丁酸盐增加、粪便炎症标志物减少、微生物功能途径改变以及在某些研究中非运动或运动结局的改善相关。
3.5.5 过渡小结 总而言之，代谢物研究表明PD肠脑轴在功能上以发酵能力受损、宿主-微生物共代谢改变和全身性生化后果为特征。在所回顾的组学层面中，代谢物可能提供微生物生态与临床表型之间最直接的桥梁。
3.6 PD中肠道微生物组相关的蛋白质组
3.6.1 定义与范围 与PD肠道微生物组相关的蛋白质水平证据不如相应的细菌和代谢物文献成熟，且相对稀少。在本综述中，研究人员主要关注可能参与肠道起源的神经退行性变模型的微生物或受微生物影响的蛋白质。
3.6.2 观察性证据 关于PD中微生物组相关蛋白质变化的直接观察性证据有限，大部分来自整合的组学研究而非专门的肠道蛋白质组或宏蛋白质组数据集。整合的多组学分析在前驱期和显性PD中识别出涉及谷氨酸代谢、鞭毛通路和免疫相关转录程序的微生物功能特征。同时，血浆蛋白质组学研究报告了与早期或前驱期PD相关的循环特征，包括补体成分、凝血调节因子和未折叠蛋白反应标志物。
3.6.3 潜在的生物学相关性 PD中最强的微生物组相关蛋白质机制涉及微生物产物帮助塑造一个有利于错误折叠、炎症和肠脑信号传导的局部环境的可能性。在这个框架内，细菌功能性淀粉样蛋白尤其值得注意。计算和实验研究表明，淀粉样蛋白样的细菌蛋白，特别是由主要亚基CsgA组成的卷曲纤维，可以与宿主淀粉样蛋白原蛋白相互作用，并通过结构性交叉播种促进α-突触核蛋白聚集。
3.6.4 关键知识空白 尽管兴趣日益增长，但与微生物组相关的蛋白质组领域仍受限于缺乏直接的人体肠道蛋白质组和宏蛋白质组证据。
3.7 跨组学层面的整合综合 为了便于跨组学领域的直接比较，表1总结了各部分的证据深度、反复出现的发现、跨组学一致性和主要局限性。最清晰的跨组学趋同是在细菌组和代谢组之间观察到的，特别是产SCFA类群的减少与粪便SCFA水平降低以及更广泛的代谢重塑并行。相比之下，来自病毒组、真菌组和蛋白质组的证据仍然相对有限且属于探索性质。跨组学领域，最一致的模式不是一个单一的微生物特征，而是一个PD中肠道生态系统破坏的趋同模型。一个清晰的跨组学趋同的例子是短链脂肪酸（SCFA）轴。相比之下，一些经常报告的发现仍然不太清晰地跨组学层连接起来。阿克曼氏菌属的富集在细菌组研究中反复出现，但将这种分类学变化与其提议的后果（如粘液降解或屏障功能障碍）联系起来的直接队列内多组学证据仍然有限。
4 讨论
本综述强调了PD中的微生物组文献如何超越了仅关注细菌组成的狭隘视野，现在支持一个更广泛的、多层次的肠道生态系统破坏模型。尽管具体细菌类群和效应量在各队列间有所不同，但几个组成模式在PD微生物组研究中反复出现。代谢组学研究表明这些生态变化在功能上是有意义的。新兴的病毒组和真菌组研究表明PD相关的肠道改变超出了细菌组。最后，蛋白质水平的发现将该领域扩展到可能将肠道功能障碍与炎症、蛋白质稳态应激和α-突触核蛋白病理学联系起来的机制。该领域最清晰的概念进展之一是从描述性菌群失调转向功能性解读。综合来看，所回顾的证据支持PD肠脑轴的跨组学模型，在该模型中，微生物生态、代谢功能、屏障完整性、免疫信号传导和蛋白质稳态是相互关联而非独立的过程。从转化角度来看，该文献最直接的希望在于生物标志物开发和患者分层。干预性研究也支持PD肠道生态系统的至少某些组分是可调节的观点。尽管取得了实质性进展，但几个局限性继续制约着解释。未来工作应优先考虑纵向、深度表型、多组学队列研究，包括前驱期和早期PD。机制验证应是第二个主要优先事项。
5 结论
当前证据支持帕金森病与跨越多个生物学层次的肠道生态系统破坏相关联的观点，包括细菌、病毒、真菌、代谢物和蛋白质。在这些领域中，最强且最一致的发现指向细菌菌群失调和代谢功能障碍，特别是短链脂肪酸产生减少、宿主-微生物共代谢改变以及与屏障损伤和免疫激活一致的特征。关于病毒组、真菌组和蛋白质水平介质的新兴数据拓宽了这一框架，并表明PD相关的肠道改变最好被理解为一种跨界和多组学现象，而非仅仅是细菌驱动的过程。同时，该领域仍受限于横断面研究设计、方法学异质性和不同组学层面证据深度的不均衡。未来的主要挑战不仅仅是罗列患者与对照组之间的更多差异，而是要识别哪些微生物组相关的改变具有机制重要性、临床信息价值和潜在可干预性。纵向、标准化和整合的多组学研究对于确定肠道微生物组能否有意义地贡献于PD的生物标志物开发、患者分层和未来治疗策略至关重要。
