《Frontiers in Endocrinology》：Serum magnesium and major adverse cardiovascular events in patients with diabetic foot ulcers: a retrospective cohort study
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摘要
背景与目的：糖尿病足溃疡（DFU）患者具有较高的心血管风险。本研究评估了基线总血清镁（Mg）与主要不良心血管事件（MACE）之间的关联，且未预设因果或治疗效应。
方法：这项单中心回顾性队列研究纳入了2015年至2022年期间收治的1,176例活动性DFU
摘要
背景与目的：糖尿病足溃疡（DFU）患者具有较高的心血管风险。本研究评估了基线总血清镁（Mg）与主要不良心血管事件（MACE）之间的关联，且未预设因果或治疗效应。
方法：这项单中心回顾性队列研究纳入了2015年至2022年期间收治的1,176例活动性DFU患者。终点为首次MACE，定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。Cox模型估计了每0.1 mmol/L及每标准差（SD）Mg的风险比（HR），并按数据定义的四分位组进行了分析。扩展模型额外调整了HbA1c、eGFR、白蛋白、对数转换的C反应蛋白、HDL-C和LDL-C。限制性立方样条使用四个节点。进行了竞争风险、肾功能、完整病例、既往心血管疾病、时间特异性及倾向评分匹配分析。
结果：在中位随访3.6年期间，共发生304次MACE事件，包括216例心血管死亡和88例非致死性心肌梗死或卒中联合事件。在扩展模型中，Mg每升高0.1 mmol/L与较低的MACE风险相关（HR 0.87，95% CI 0.80–0.95；p=0.002）；每SD的HR为0.83（95% CI 0.74–0.94；p=0.002）。样条模型支持总体（p<0.001）和非线性（p<0.001）关联。探索性双变点模型选择了0.83和0.99 mmol/L，但剖面似然区域较宽（0.75–0.85和0.95–1.10 mmol/L）。在竞争风险和其他敏感性分析中结果方向一致。在324个匹配对中，高（>0.80 mmol/L）与低（≤0.80 mmol/L）Mg水平的对比与较低的MACE风险相关（配对分层HR 0.60，95% CI 0.39–0.92；p=0.020），而连续估计值精度较低（HR 0.85，95% CI 0.71–1.01；p=0.070）。
结论：基线血清Mg与DFU患者的MACE风险独立相关，并呈现探索性非线性模式。数据衍生的变点并非治疗界限，需外部前瞻性验证。这些观察性研究结果不能确立镁补充治疗的获益。
**论文解读：血清镁与糖尿病足溃疡患者主要不良心血管事件的回顾性队列研究**
**一、研究背景与目的**
糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer, DFU）是糖尿病的严重慢性并发症之一，与截肢、生活质量受损及高死亡率密切相关。既往研究已证实，DFU患者同时承受着沉重的心血管疾病发病与死亡负担。主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE），通常包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，是该人群中具有重要临床意义的结局指标。因此，识别可重复的心血管风险标志物有助于改善风险分层，但仅凭观察性关联尚不能确定治疗靶点。
镁是细胞内含量丰富的阳离子，参与血管张力调节、内皮功能、心肌兴奋性、葡萄糖代谢及炎症通路。人群研究及高心血管风险队列研究通常报告循环镁水平与心血管结局呈负相关。然而，关于围术期镁对特定心律失常结局影响的证据，并不能确立镁补充治疗可预防DFU患者MACE的发生。目前，活动性DFU患者中血清镁与MACE的关联尚未得到充分表征。基于此，研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，旨在检验单次基线总血清镁测量值与后续MACE之间的连续性、分类性及潜在非线性关联，并通过临床信息调整及多种补充分析（包括肾功能、竞争死亡风险、缺失数据、既往心血管疾病、可能的非比例风险及倾向评分平衡）来增强结果的稳健性。研究中的任何变点均视为探索性且由数据驱动。
**二、主要技术方法**
该研究为单中心回顾性队列研究，数据来源于空军医学中心2015年1月至2022年12月期间收治的糖尿病足疾病患者，最终纳入1,176例符合条件的2型糖尿病合并活动性足溃疡（Wagner分级1–5级）患者。暴露因素为基线总血清镁，采用二甲苯胺蓝法在Beckman Coulter AU5800全自动生化分析仪上检测。主要终点为首次MACE。统计分析采用Cox比例风险模型，分别以每0.1 mmol/L、每标准差（0.133 mmol/L）及四分位分组（Q1–Q4）建模，并构建了从不调整到逐步调整的多层次模型（粗模型、模型1、模型2、模型3）。非线性评估采用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS），并进行了探索性双变点Cox模型分析。此外，还实施了竞争风险（Fine–Gray模型）、完整病例分析、时间特异性Cox模型、倾向评分匹配（propensity-score matching, PSM）及探索性亚组分析等一系列敏感性分析。
**三、研究结果**
**1. 基线特征与镁分布**
队列共纳入1,176例患者，平均年龄61.96±11.59岁，72.3%为男性，53.8%为Wagner分级4–5级溃疡。血清镁均值0.908±0.133 mmol/L，中位数0.90 mmol/L。较高镁组显示出较低的HbA1c、空腹血糖、eGFR和CRP水平，以及较高的血肌酐、HDL-C、白蛋白和SOD水平，支持进行扩展混杂因素调整。
**2. 事件数与未调整生存分析**
在中位随访1,297天（3.55年）期间，304例（25.9%）患者发生MACE，包括216例心血管死亡和88例非致死性心肌梗死/卒中联合事件。Kaplan–Meier曲线显示各镁分组间MACE无事件生存率存在显著差异（log-rank p<0.001）。
**3. 多变量关联分析**
在完全调整模型（模型3）中，镁每升高0.1 mmol/L与较低的MACE风险独立相关（HR 0.87，95% CI 0.80–0.95；p=0.002），每SD的HR为0.83（95% CI 0.74–0.94；p=0.002）。与Q1相比，Q4组MACE风险显著降低（HR 0.47，95% CI 0.31–0.71；p<0.001），呈现剂量反应趋势。
**4. 探索性非线性与变点分析**
模型3样条分析支持总体关联（p<0.001）和非线性关联（p<0.001）。拟合曲线在约1.00 mmol/L处达到最低风险点。双变点模型选择0.83和0.99 mmol/L作为变点，但剖面似然区域较宽（0.75–0.85和0.95–1.10 mmol/L），表明变点估计存在较大不确定性。值得注意的是，这些变点估计源自用于选择变点的同一数据集，属探索性结果。
**5. 模型假设与敏感性分析**
Schoenfeld残差检验提示镁（p=0.024）及全局模型（p=0.005）存在非比例风险证据。时间特异性分析显示，0–2年内HR为0.93（95% CI 0.80–1.08），2年后为0.84（95% CI 0.75–0.93），提示主要Cox估计应解读为随访期间的平均关联。在将非心血管死亡作为竞争事件的Fine–Gray分析中，每0.1 mmol/L的亚分布HR为0.91（95% CI 0.83–0.99；p=0.034）。完整病例分析（n=598；HR 0.85，95% CI 0.75–0.97）、排除eGFR<30 ml/min/1.73 m2的患者及按既往心血管疾病分层的分析均显示方向一致的关联。PSM分析保留324个匹配对，高镁组（>0.80 mmol/L）与较低MACE风险相关（配对分层HR 0.60，95% CI 0.39–0.92；p=0.020）。
**6. 探索性亚组分析**
除糖尿病周围神经病变（DPN）交互项名义上显著外（p=0.022），其余各亚组（性别、年龄、BMI、PAD、CHD、高血压、DN、DR、既往卒中、Wagner分级）的交互检验均无统计学意义。DPN交互项应在无DPN亚组样本量小且估计不精确的背景下谨慎解读。
**四、讨论与结论**
本研究在1,176例活动性DFU患者中，经中位3.55年随访观察到304例MACE事件。在校正人口学、临床及部分生化混杂因素后，基线总血清镁每升高0.1 mmol/L与MACE平均风险降低13%相关，且关联方向在竞争风险、完整病例、肾功能及有无既往心血管疾病的分析中保持一致。样条分析支持总体及非线性关联，拟合风险最低点接近1.00 mmol/L，斜率变化探索性位于0.83和0.99 mmol/L附近。然而，宽的剖面似然区域、稀疏的尾部数据及同数据集变点选择，均不支持将其解读为精确的临床或治疗界限。镁可能通过影响血管平滑肌张力、内皮信号传导、心肌离子转运、胰岛素作用及炎症调节等生物学通路发挥潜在保护作用。但残余混杂和反向因果无法排除，基线血清镁更可能反映整体心肾及全身性疾病状态。从临床角度看，血清镁检测价格低廉且常规可用，可作为DFU患者多变量心血管风险评估的一个组成部分，但异常值应促使对肾功能、血糖控制、炎症状态、营养状况及用药进行全面评估，而不应作为独立治疗靶点。该研究的局限性包括单中心回顾性设计、残余混杂、单次总镁测量、373例因缺镁值被排除可能产生的选择偏倚、单次插补而非正式多重插补、非比例风险及数据驱动的变点分析等。研究结论指出，活动性DFU患者的基线总血清镁与MACE风险独立相关，并呈现探索性非线性模式；观察到的0.83和0.99 mmol/L附近变点是不确定的数据衍生值，并非治疗界限或补充治疗的证据。在血清镁可作为治疗靶点之前，需要外部前瞻性验证和干预性研究。
