《Frontiers in Oncology》：MRI-based radiomics for noninvasive prediction of GPC3 expression in hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis
背景： 肝细胞癌（HCC）是癌症死亡的主要原因，磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）是目前通过侵入性手段评估的关键诊断和治疗靶点。然而，基于磁共振成像（MRI）的影像组学模型在预测GPC3表达方面的总体诊断准确性、研究间变异性和潜在临床相关性尚未被系统量化。
目的： 本研究系统评价并Meta分析了基于MRI的影像组学模型在肝细胞癌中无创预测GPC3表达的性能。
方法： 通过数据库检索识别以组织病理学GPC3表达为参照、开发或验证基于MRI影像组学模型的研究，提取诊断准确性、影像组学工作流程和研究设计数据，采用双变量随机效应Meta分析，并使用改编的诊断准确性研究质量评估工具-2（QUADAS-2）和影像组学方法学评分（METRICS）工具进行质量评估。结果：在63条记录中，7项回顾性研究共纳入1209例患者，符合系统评价纳入标准，其中5项研究贡献的8个模型估计值纳入定量合成。合并敏感度为0.81（95% CI：0.68–0.89），合并特异度为0.87（95% CI：0.79–0.92），汇总受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.91（95% CI：0.88–0.93）。敏感度表现出显著异质性（I2 = 87.4%），而特异度未观察到异质性（I2 = 0%）。METRICS评分范围为56.1%至92.2%。
结论： 本系统评价与Meta分析表明，基于MRI的影像组学为肝细胞癌GPC3表达提供了一种此前无法实现的无创观察窗口。该合成分析建立了一个基准证据基础，为标准化影像组学流程、影像基因组学指导的临床试验以及用于筛选GPC3靶向治疗患者的影像生物标志物开辟了道路。
1 引言
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，尽管监测和治疗取得进展，其预后普遍较差，在全球癌症相关死亡原因中位居前列。HCC的全球负担与慢性肝病的患病率密切相关，尤其是慢性乙型和丙型肝炎、酒精性肝病以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病。
GPC3是一种癌胚硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，在HCC中频繁过表达，而在正常成人肝脏中的表达通常缺失或较低。然而，在非肿瘤性病变中偶有局灶性或低水平表达的报道，包括肝硬化或再生结节、局灶性结节性增生和活动性肝炎。实验和临床病理研究表明，GPC3通过Wnt/β-catenin信号等通路促进肿瘤生长，其过表达与更具侵袭性的肿瘤行为相关。免疫组织化学分析进一步表明，GPC3表达与较差的分化和降低的总生存期相关，支持其作为HCC不良预后生物标志物的作用。
目前，GPC3表达主要通过活检或手术切除标本的免疫组织化学评估。活检样本可能无法完全代表空间异质性肿瘤；在一项纳入100个肝脏结节的前瞻性研究中，与手术标本相比，针吸活检标本中GPC3免疫组织化学的敏感度降低了10.7%。尽管经皮肝活检总体上是安全的，但一项针对丙型肝炎相关晚期纤维化或肝硬化患者的多中心研究（共2740例活检）报告严重不良事件发生率为1.1%，出血发生率为0.6%。这些局限性支持探索能够表征更大肿瘤体积且可随时间重复的无创影像替代指标。鉴于GPC3正被积极探索为抗体疗法、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品和疫苗策略的靶点，无创评估其表达的方法可能有助于靶向治疗的候选者选择以及随时间评估生物学异质性。在此背景下，基于影像的GPC3状态替代指标可能有助于减少活检的空间采样局限性，并更好地表征瘤内异质性。
磁共振成像（MRI）是HCC无创诊断和分期核心手段，肝脏影像报告和数据系统（LI-RADS）等标准化系统改善了高危人群的病变特征描述。除了常规视觉解读外，MRI可通过动态增强、弥散加权成像和肝胆期成像探查多种组织特性，为定量图像分析提供丰富素材。影像组学被定义为从医学图像中高通量提取定量特征，能够对可能反映潜在组织学和分子谱的肿瘤强度、形状和纹理模式进行计算表征。
在HCC中，基于MRI的影像组学在鉴别诊断、分级、微血管侵犯预测和生存分层等任务中显示出前景，凸显其作为精准肿瘤学工具的潜力。新兴的影像基因组学研究提示，影像组学特征可以捕获基因表达程序和分子表型，从而提出无创推断GPC3等生物标志物的可能性。近期多项研究利用多序列MRI开发了预测GPC3阳性HCC的影像组学模型和列线图，报告了良好的判别性能，并提示影像组学特征与临床及形态学参数结合时具有附加价值。
尽管单项研究报告了良好性能，现有证据仍受限于小样本回顾性队列以及MRI采集、肿瘤分割、特征提取、模型开发和验证策略方面的显著异质性。因此，这些模型的总体诊断准确性、其性能在不同方法学环境下的可重复性以及潜在临床相关性仍不确定。因此需要进行定量合成以估计合并诊断性能、表征研究间异质性，并评估基于影像组学的预测如何改变GPC3阳性的估计概率。据此，本系统评价与Meta分析旨在提供基于MRI的影像组学无创预测HCC中GPC3表达的敏感度、特异度和曲线下面积的合并估计，并探讨可能导致报告性能异质性的方法学和临床因素。
2 材料与方法
本综述按照PRISMA-DTA（系统评价和Meta分析首选报告项目-诊断试验准确性）指南进行并报告。
2.1 检索策略
两名研究人员独立对PubMed、EMBASE和Web of Science从建库至2025年12月2日进行了全面文献检索，使用与影像组学和人工智能相关的预定义术语组合，包括常规MRI、对比增强MRI、弥散加权成像和表观弥散系数等MRI技术术语，GPC3及其同义词，以及肝细胞癌相关术语。所有检索记录导入Rayyan，在筛选前去除重复项。两名研究人员独立筛选标题和摘要以排除不相关研究，随后对可能符合条件文章进行全文评估；分歧通过两名作者协商和共识解决。
2.2 纳入和排除标准
研究资格根据基于PICO框架的预定义纳入和排除标准确定。纳入标准为：纳入经组织病理学确诊为HCC的成年患者的研究；评估基于MRI的影像组学模型无创预测HCC中GPC3表达的研究；以英文发表的文章。仅依据影像学标准诊断HCC（包括无组织学确认的LI-RADS 5病变）的研究不符合资格。额外排除标准包括：非英文出版物；未专门研究HCC中GPC3表达的研究；缺乏清晰描述的影像组学工作流程或未使用通过人工或基于机器学习方法衍生的定量影像特征的研究；以及病例报告、综述文章、会议摘要、书籍章节、评论和信件等非原创作品。
2.3 数据提取
两名研究人员使用标准化电子表格独立提取数据。对于每项纳入研究，收集以下信息：第一作者姓名、发表年份和来源国家；研究设计和参与中心数量；影像特征，包括MRI模态和磁场强度；确认GPC3表达的参考标准；HCC特征，包括病灶数量和报告的大小截断值；以及患者人口统计学数据，包括总样本量和分配到训练、内部验证和外部验证队列的患者数量。
影像组学方法学信息也使用结构化模板系统提取，涵盖影像组学工作流程的五个领域。分割方面记录分割方法、分割维度和使用软件，以及分割可重复性评估程序和指标。特征提取方面包括特征类型、软件平台和提取特征总数。特征选择方面记录选择技术和选择后保留的特征数量。建模领域提取人工智能范式和每项研究报告的最优算法。最后收集列线图构建信息，包括影像组学模型是否与临床变量结合以及纳入哪些临床特征。
定量合成方面，在可直接获得时提取真阳性（TP）、假阴性（FN）、真阴性（TN）和假阳性（FP）计数。未报告原始四格表计数时，根据报告的敏感度、特异度以及GPC3阳性和阴性参与者数量重建。TP和TN分别计算为TP=敏感度×阳性人数和TN=特异度×阴性人数，并四舍五入至最接近整数。FN和FP随后计算为FN=阳性人数?TP和FP=阴性人数?TN。重建的敏感度、特异度和准确度与发表值进行回算比较。AUC值不用于重建四格表。当报告交叉验证性能但未提供类别特异性测试集分母时，使用总体机构队列分布作为近似值，该假设的影响在排除受影响模型的敏感性分析中评估。
2.4 质量评估
纳入研究的方法学严谨性使用两种互补工具评估：影像组学方法学评分（METRICS）工具1.0版和诊断准确性研究质量评估工具-2（QUADAS-2）。为使QUADAS-2与基于MRI的影像组学研究保持一致，在保留原始四个领域和标准偏倚风险及适用性判断的同时调整了信号问题。患者选择领域评估资格标准与综述问题的一致性、避免双门病例对照设计、连续或随机入组、排除报告以及临床和人口统计学信息的充分性。待评价试验领域涉及MRI采集、肿瘤分割、图像预处理、特征提取、模型验证、分类阈值预设以及对参考标准结果的盲法。参考标准领域评估GPC3表达的组织病理学和免疫组织化学确认、抗体、评分方法和阳性阈值的一致性以及对影像组学结果的盲法。流程和时相领域评估参与者是否接受相同参考标准、MRI与病理评估间隔是否适当以及排除、缺失数据或不完整验证是否可能引入偏倚。
同时使用METRICS工具v1.0评估影像组学工作流程的质量、可重复性和透明度。该工具包含30个项目，分为九个方法学领域。项目级评分以百分比表示，总体方法学质量分为极低、低、中等、良好或优秀。METRICS评分使用公开可用的网络平台生成。
2.5 Meta分析
Meta分析使用Stata 15版及MIDAS模块进行，合成诊断试验准确性数据。计算敏感度、特异度及相应95%置信区间（CIs）以量化基于MRI的影像组学预测GPC3表达的总体诊断性能。构建汇总受试者工作特征（SROC）曲线并推导曲线下面积（AUC）以概括纳入影像组学模型的整体判别能力。生成敏感度和特异度森林图以可视化研究间诊断性能变异。使用Cochran Q检验和I2统计量评估统计异质性。
为探索异质性潜在来源，根据对MRI采集、影像组学工作流程、临床病例组合、模型构建、验证策略和方法学质量的潜在影响以及纳入研究可提取数据的可用性选择亚组因素。按八个研究或模型水平协变量进行亚组分析：MRI场强、肿瘤分割软件使用、特征提取软件使用、临床变量纳入、甲胎蛋白（AFP）作为临床变量纳入、肿瘤负荷、评估策略以及基于METRICS的方法学质量。
通过排除诊断性能估计源自整个研究队列或未基于独立可分离验证队列的研究进行敏感性分析，对剩余估计值应用与主要分析相同的双变量随机效应模型。使用Deeks漏斗图不对称检验评估发表偏倚。此外，基于合并似然比使用Fagan列线图检验影像组学模型的潜在临床效用。选择25%的检验前概率作为说明性临床场景。
3 结果
3.1 研究选择与PRISMA流程图
电子数据库初步检索产生63条与研究问题相关的记录。去除23条重复条目后，40条唯一记录进入标题和摘要筛选。此阶段排除23条记录，原因包括主题不相关、为综述文章、病例报告或社论、非英文研究或未满足基本资格标准。随后详细评估剩余17篇文章全文，排除10项非基于MRI、未采用影像组学方法或未评估/预测GPC3表达的研究。最终7项研究满足所有预定义纳入标准并纳入系统评价和定性合成，其中5项研究贡献的8个模型估计值纳入定量合成。
3.2 质量评估
应用改编的QUADAS-2标准后，7项研究在患者选择、待评价试验、参考标准和流程与时相领域均被评为低偏倚风险。患者选择、基于MRI的影像组学待评价试验或病理GPC3参考标准未发现适用性担忧。METRICS工具评估显示方法学质量评分范围为56.1%至92.2%。根据预定义METRICS阈值，2项研究被评为“优秀”质量，3项为“良好”质量，2项为“中等”质量。所有纳入研究的平均METRICS评分为73.4%，与总体良好的方法学标准一致。
3.3 数据提取
7项纳入研究发表于2020年至2024年间，均在中国开展并采用回顾性设计。6项为单中心研究，1项涉及多中心队列。MRI是全部研究的唯一影像模态。其中4项研究在1.5T扫描仪上采集图像，3项使用3T系统。GPC3表达的组织病理学免疫组织化学染色在所有研究中作为参考标准。
3项研究限制纳入单发HCC病灶患者，其余研究也纳入多发灶患者。大小相关标准与原报告核对。仅Chong等限制纳入≤5cm的HCC；Zhang等和Han等未应用明确的5cm上限截断值，尽管Han等报告了<5cm肿瘤的亚组分析。7项研究共纳入1209例患者。
影像组学工作流程特征方面，7项研究均进行手动三维肿瘤分割。3项研究使用3D Slicer作为主要分割软件，其他研究使用ITK-SNAP、LIFEx或联影智能科研平台等平台；1项研究未报告分割软件。影像组学特征通常包括形状、一阶、纹理和小波描述符。4项研究使用PyRadiomics提取特征，其他使用LIFEx或联影智能科研平台；1项未指定特征提取软件。特征选择策略各异。6项研究在重复手动分割后进行了基于ICC的影像组学特征可重复性评估，1项未报告ICC评估。报告的特征保留阈值范围为0.75至0.80。仅1项研究额外报告了使用Dice相似系数的直接轮廓一致性，5个MRI期相的平均值大于0.90。
所有纳入研究均采用基于机器学习的方法进行模型开发。逻辑回归（LR）是主要的最优分类器，6项研究报告使用，1项研究使用支持向量机（SVM）作为最终模型。6项研究构建了整合影像组学特征与临床变量的组合列线图模型，1项依赖纯影像组学模型。AFP是最常纳入的临床参数，5项研究纳入。
3.4 Meta分析
为每项纳入研究从验证队列使用报告或可推导的敏感度、特异度和样本量数据构建2×2四格表。7项研究中2项未提供足够信息重建完整四格表，因此排除于定量Meta分析。另外2项未报告独立验证队列的研究使用整个研究人群估计TP、FP、TN和FN。5项发表研究贡献数据至定量合成。由于Gu等、Li等和Han等各报告2个符合条件模型，Zhang等和Geng等各报告1个符合条件模型，这5篇发表研究共贡献8个模型估计值。因此，合并和亚组分析的计数单位为模型估计值而非发表研究。与最佳实践一致，可用时仅使用源自验证队列的诊断性能指标填充四格表，以最小化过拟合和诊断性能估计膨胀风险。
3.4.1 模型准确性
Meta分析纳入8个不同的影像组学模型，评估MRI衍生影像组学预测HCC中GPC3表达的诊断性能。合并敏感度为0.81（95% CI：0.68–0.89），合并特异度为0.87（95% CI：0.79–0.92）。异质性评估显示敏感度存在显著研究间变异（I2 = 87.4%，95% CI：80.1–94.8%，p < 0.001），而特异度未观察到异质性（I2 = 0.0%，95% CI：0.0–100.0%，p = 0.62）。SROC曲线AUC为0.91（95% CI：0.88–0.93），表明影像组学模型识别GPC3阳性HCC具有优异的整体判别能力。
3.4.2 敏感性分析
排除Li等和Geng等的估计值后，3项研究的5个模型估计值保留于敏感性分析。合并敏感度降至0.73（95% CI：0.65–0.79），合并特异度为0.89（95% CI：0.79–0.94）。SROC分析AUC为0.87（95% CI：0.84–0.89）。敏感度异质性为中等（I2 = 35.82%，Q = 6.23，p = 0.18），特异度无异质性（I2 = 0.00%，Q = 3.50，p = 0.48）。与主要分析相比，排除这些研究降低了合并敏感度和SROC AUC，但产生相似的合并特异度。敏感度异质性也大幅降低，提示无独立可评估验证数据的研究对主要估计值的变异性和可能的乐观性有贡献。
3.4.3 发表偏倚与临床效用分析
Deeks漏斗图显示纳入影像组学研究间无显著小研究效应（p = 0.38）。使用Fagan列线图进一步评估临床效用。假设检验前概率为25%，阳性影像组学预测将GPC3阳性HCC的检验后概率提高至68%，对应阳性似然比（PLR）为6.0。相反，阴性影像组学结果将检验后概率降至7%，阴性似然比（NLR）为0.22。这些发现表明基于MRI的影像组学模型为HCC中GPC3表达的无创风险分层提供了有意义的增量价值。
3.4.4 亚组分析
尽管敏感度异质性高而特异度无异质性，仍进行亚组分析以探索诊断性能变异性的潜在来源。亚组分析按8个预设协变量进行。由于各亚组内模型估计值数量少、多个置信区间重叠以及源自相同研究队列的相关估计值的纳入，所有组间比较均视为探索性，不应解释为独立协变量效应的确证证据。
3.4.4.1 MRI场强
1.5T扫描仪上开发的模型（4项研究）合并敏感度为0.87（95% CI：0.78–0.96），特异度为0.85（95% CI：0.77–0.92）。基于3T MRI的模型（4项研究）敏感度较低（0.71；95% CI：0.54–0.87）但特异度较高（0.90；95% CI：0.80–1.00）。组间比较显示敏感度差异有统计学意义，倾向于1.5T优于3T（p = 0.02），而特异度差异无统计学意义（p = 0.59）。尽管敏感度组间检验具有统计学显著性，但此探索性发现并不确立1.5T MRI优于3T MRI。
3.4.4.2 肿瘤负荷
限制于单发HCC的队列中开发的模型（5项研究）合并敏感度为0.74（95% CI：0.60–0.86），特异度为0.88（95% CI：0.81–0.96）。纳入非单发或多灶性病变的研究（3项研究）敏感度较高为0.88（95% CI：0.78–0.98），但特异度略低为0.85（95% CI：0.74–0.96）。组间比较显示敏感度差异有统计学意义，倾向于非单发队列中开发的模型（p = 0.03）。特异度差异无统计学意义（p = 0.34）。敏感度的表观差异可能反映疾病严重程度、肿瘤负荷或队列构成的差异，而非病灶数量的独立效应。
3.4.4.3 临床变量纳入
整合临床变量的研究（4项研究）合并敏感度为0.81（95% CI：0.66–0.95），特异度为0.89（95% CI：0.81–0.97）。纯影像组学模型（4项研究）敏感度非常相似为0.80（95% CI：0.66–0.95），特异度略低为0.86（95% CI：0.76–0.95）。组间比较显示敏感度（p = 0.51）和特异度（p = 0.34）均无统计学显著差异。现有数据未显示将常规临床变量纳入影像组学模型后敏感度或特异度有明确改善。
3.4.4.4 AFP作为临床变量纳入
将AFP与影像组学特征结合纳入的模型（5项研究）合并敏感度为0.74（95% CI：0.60–0.88），特异度为0.88（95% CI：0.81–0.97）。未将AFP作为预测因子的模型（3项研究）敏感度较高为0.88（95% CI：0.78–0.98），但特异度略低为0.85（95% CI：0.76–0.95）。组间比较显示敏感度差异有统计学意义，倾向于非AFP模型（p = 0.03），而特异度差异无统计学意义（p = 0.34）。尽管纳入AFP的模型敏感度较低，但此探索性亚组发现不应解释为AFP对模型性能有不利影响的证据。观察到的差异可能反映队列特征、模型构建或相关预测因子处理的变异，而非AFP纳入的独立效应。
3.4.4.5 方法学质量（METRICS）
METRICS评为优秀的研究（4项研究）合并敏感度为0.91（95% CI：0.87–0.96），特异度为0.82（95% CI：0.72–0.91）。良好或中等METRICS评分的研究（4项研究）合并敏感度较低为0.67（95% CI：0.57–0.76），但特异度较高为0.90（95% CI：0.84–0.97）。组间比较显示敏感度差异无统计学意义（p = 0.68），而良好/中等组特异度显著较高（p = 0.00）。这些发现提示较高方法学质量与基于MRI的影像组学模型预测GPC3表达的较高敏感度相关。相反，质量评分略低的研究倾向于报告更保守但更具特异性的模型。
3.4.4.6 肿瘤分割软件
使用3D Slicer进行肿瘤勾画的研究（4项研究）合并敏感度为0.71（95% CI：0.54–0.87），特异度为0.90（95% CI：0.80–1.00）。使用其他分割平台的研究（4项研究）敏感度较高为0.87（95% CI：0.78–0.96），但特异度略低为0.85（95% CI：0.77–0.92）。组间比较显示敏感度差异有统计学意义，倾向于非3D Slicer软件（p = 0.02），而特异度差异无统计学意义（p = 0.59）。这些差异不应解释为方法学质量类别的直接效应，因为METRICS评分可能也反映验证策略、软件和模型复杂性的差异。
3.4.4.7 模型评估策略
在独立验证集上测试的模型（5项研究）合并敏感度为0.74（95% CI：0.60–0.86），特异度为0.88（95% CI：0.81–0.96）。无独立验证集而在整个队列上评估的模型（3项研究）敏感度较高为0.88（95% CI：0.78–0.98），但特异度略低为0.85（95% CI：0.74–0.96）。组间比较显示敏感度差异有统计学意义，倾向于无独立验证的模型（p = 0.03），而特异度差异无统计学意义（p = 0.34）。观察到的差异不能特别归因于分割软件，因为软件选择可能与其他影像组学工作流程差异相关。
3.4.4.8 特征提取软件
使用PyRadiomics的研究（4项研究）合并敏感度为0.71（95% CI：0.54–0.87），特异度为0.90（95% CI：0.80–1.00）。依赖替代特征提取工具的研究（4项研究）敏感度较高为0.87（95% CI：0.78–0.96），但特异度略低为0.85（95% CI：0.77–0.92）。组间比较显示敏感度差异有统计学意义，倾向于非PyRadiomics软件（p = 0.02），而特异度差异无统计学意义（p = 0.59）。观察到的差异不应解释为某一特征提取平台更优的证据，因为软件选择可能与预处理和模型开发程序的差异混杂。
4 讨论
肝细胞癌是全球癌症相关死亡的主要原因，尽管高危人群监测改善，仍常在晚期才被诊断。GPC3是一种癌胚细胞表面蛋白聚糖，在正常成人肝脏中基本缺失，但在大多数HCC中过表达，其表达与更具侵袭性的疾病和较差预后相关，使其成为有吸引力的诊断和治疗靶点。在此背景下，从常规肝脏MRI中提取超出视觉评估的定量特征的基于MRI的影像组学，为捕获GPC3相关肿瘤表型和支持HCC中基于影像的分子谱分析提供了一种有前景的无创方法。
在本Meta分析中，预测HCC中GPC3表达的基于MRI的影像组学模型实现了0.81的合并敏感度和0.87的合并特异度，AUC为0.91，表明识别GPC3阳性肿瘤具有优异的整体判别性能。相应的阳性和阴性似然比6.0和0.20在Fagan列线图分析中转化为检验后概率从25%升至68%（阳性检测后）和降至6%（阴性检测后），强调了这些模型在两个方向上均有意义地改变GPC3阳性估计概率的能力。总体而言，这些发现表明MRI衍生的影像组学可以提供稳健的GPC3状态无创估计，并可作为HCC中基于影像的分子表型分析和GPC3靶向策略候选者选择的有价值工具。
排除Li等和Geng等的敏感性分析产生比主要分析更低的合并敏感度和SROC AUC，而合并特异度保持可比。敏感度异质性的大幅降低表明，无独立可评估验证数据衍生的估计值可能对乐观性和模型间变异性均有贡献。尽管如此，敏感性分析AUC为0.87表明整体判别性能仍相当强劲。考虑单变量Meta回归但因仅5项独立研究贡献定量合成且多项研究报告来自相同患者队列的相关模型估计值而作罢，协变量效应估计将功效不足且可能不稳定。
Fagan分析说明了基于MRI的影像组学如何改变GPC3表达的估计概率；然而，其临床解读取决于假设的检验前概率。MIDAS分析中使用的25%检验前概率是作为说明性场景选择的，而非作为考虑GPC3靶向治疗患者的验证患病率估计。在此假设检验前概率下，阳性结果将GPC3表达的检验后概率提高至68%，而阴性结果将其降至7%。尽管这些概率变化可能有助于风险分层和确证性评估的优先排序，但68%的检验后概率不足以作为GPC3靶向治疗选择的独立依据，因为关于真实GPC3表达的实质性不确定性仍然存在。因此，基于MRI的影像组学应被视为补充性风险分层工具，而非在需要验证GPC3表达时替代组织病理学或免疫组织化学确认。
既往HCC影像组学Meta分析为本研究结果提供了有用的背景基准；然而，其性能估计不可直接比较，因为它们评估了不同的临床终点、影像模态、模型类别和统计性能指标。Jin等表明影像组学和影像组学-临床组合模型在MRI复发预测方面实现约0.79–0.83的C指数，明显优于单独临床模型，而Qin等报告基于MRI预测CK19阳性HCC的合并敏感度为0.72、特异度0.88、AUC 0.89。类似地，Gou等表明影像组学模型在单发HCC微血管侵犯术前评估方面比非影像组学模型产生更高的诊断准确性，再次强调定量影像相对于常规方法的附加价值。尽管存在这些方法学和临床差异，既往Meta分析为基于影像的模型预测临床相关HCC特征的潜力提供了更广泛的背景支持。数值相似性不应解释为GPC3聚焦影像组学模型等同于或优于为复发、CK19表达或微血管侵犯开发的模型的证据。
纳入影像组学研究的方法学质量总体较高，反映在QUADAS-2所有领域的统一低偏倚风险和适用性担忧缺失，表明针对综述问题的患者选择、待评价试验实施、参考标准和流程/时相适当。METRICS工具的补充评估产生56.1至92.2的评分，2项研究评为优秀，3项良好，2项中等，平均分73.4，与影像组学报告和工作流程透明度的总体良好标准一致。这些发现表明，尽管存在一定变异性，支撑GPC3预测的基于MRI影像组学的证据基础主要建立在可接受到高方法学严谨性的研究上，支持对合并诊断估计的信心。
进行亚组分析以探索敏感度估计显著异质性的潜在来源。在多个技术和研究水平特征中观察到名义上的组间差异，包括MRI场强、分割和特征提取软件、肿瘤负荷、AFP纳入、方法学质量和验证策略。然而，这些比较基于少量模型估计值，多个置信区间重叠，部分估计值源自相同研究队列。此外，许多被检查特征相互关联；例如，扫描仪场强、分割软件、特征提取平台和验证设计可能随研究共同变化。因此，观察到的亚组差异不能可靠归因于任何单一技术或临床因素，应视为探索性和假设生成性。
在无独立验证队列评估的模型中观察到的较高敏感度与可能的乐观偏倚一致，并与敏感性分析结果一致。特别是，1.5T亚组中表观较高的敏感度不应解释为1.5T MRI本质上优于3T MRI的证据。没有两种场强的直接研究内比较可用，观察到的差异可能反映样本量、扫描仪制造商、序列、对比剂方案、队列特征、方法学质量、软件选择或验证策略的残余混杂。类似谨慎适用于其他亚组模式，可能反映队列组成或更广泛影像组学工作流程的差异，而非独立协变量效应。需要采用标准化采集、分割、特征提取和验证程序的更大规模独立研究来确定这些亚组模式是否代表可重复效应。
与AFP纳入相关的表观差异也不应解释为AFP对预测有不利影响的证据。尽管AFP是既定HCC生物标志物，其预测GPC3表达的增量价值可能取决于其与所选影像组学特征和其他临床变量的关系。预测因子间的相关性或共线性、变量选择程序的差异、小开发样本和不一致的多变量模型调整可能降低AFP的表观附加价值或产生不稳定性能估计。由于纳入研究未提供足够标准化信息直接评估这些机制，此解释仍属假设性。
综合来看，这些发现表明基于MRI的影像组学提供了估计HCC中GPC3表达的稳健无创手段，其诊断性能与已确立的影像组学在其他生物学和预后终点中的应用相当。通过展示跨异质技术设置的高特异度和临床有意义的检验后概率变化，本Meta分析支持将GPC3聚焦影像组学模型纳入当代HCC护理路径以辅助分子表型分析和靶向治疗选择的潜在可能性，同时强调未来研究在方法学精炼和标准化方面的具体途径。
4.1 局限性
本系统评价与Meta分析存在若干重要局限性。首先，证据基础仍然相对较小：尽管对三个主要数据库从建库至2025年12月2日进行了全面检索并应用广泛影像组学和MRI相关术语，仅7项研究满足严格资格标准，仅5项贡献足够数据进行定量合并。这一受限的研究数量和8个可分析模型主要反映基于MRI的影像组学用于HCC中GPC3这一早期高度专业化领域，而非检索不足或选择过于严格，因为大多数排除文章要么未使用MRI，要么未实施完整影像组学工作流程，要么未以适合诊断准确性合成的方式报告GPC3相关结局。因此，合并估计应视为该新兴领域的首个定量基准，并需随着更多高质量研究的出现而确认。
原始研究特征也限制普遍性。所有7项研究均为回顾性且在中国开展，常为单中心设置。至少一个纳入队列完全由HBV相关HCC患者组成，而其余研究中潜在肝病病因分布未一致报告。因此，合并估计可能主要反映HBV相关HCC，可能不直接推广至HCV、代谢功能障碍相关脂肪性肝病/NASH或酒精性肝病更普遍的群体。病因特异性亚组分析不可行，因为所需数据报告不完整且不一致。因此需要在地理和病因多样的人群中进行验证。
尽管1209例患者的总合并样本量不可忽视，但单项研究常入组中等规模队列，有时附加单发灶或特定肿瘤大小阈值等限制，可能引入选择偏倚并限制模型性能对多灶性或更晚期疾病患者的普遍性。此外，所有研究依赖手术或活检标本的GPC3免疫组织化学评估作为参考标准，这仍受采样误差影响，可能无法完全代表瘤内异质性，尤其在多灶性HCC中。
平均或中位肿瘤大小未在纳入研究中一致报告，排除了将肿瘤大小作为影像组学特征稳定性或诊断性能调节因素的正式评估。
影像组学工作流程的技术特征构成另一局限性。所有纳入研究依赖手动三维肿瘤分割，劳动密集且可能对观察者间变异敏感。尽管6项研究使用基于ICC的标准识别重复分割后保持可重复的影像组学特征，这些分析主要评估特征稳定性而非肿瘤轮廓间的直接空间一致性。仅1项研究报告直接轮廓重叠指标，5个MRI期相的平均Dice相似系数大于0.90。缺乏一致报告的轮廓一致性测量和完整ICC分布阻碍定量合成，并限制跨读者、机构和影像设置的分割可重复性评估。此外，开发模型主要使用常规机器学习分类器，最常见为LR，对更高级算法的探索有限，可能限制充分捕获复杂影像-生物学关系的能力，并可能低估基于MRI的影像组学用于GPC3预测的性能上限。
总体而言，这些局限性表明，虽然当前合成为该新兴领域提供了重要的早期证据图谱并展示了基于MRI的影像组学无创GPC3预测的令人鼓舞性能，结果应解释为暂时性和假设生成性。它们强调了对更大规模、多中心、前瞻性设计且在多样人群和影像环境中透明报告研究的迫切需求。
对于两个模型，对应报告交叉验证测试集性能的类别特异性分母不可用；因此，2×2计数使用总体机构队列分布近似，可能向合并估计引入轻微不精确性。
4.2 未来方向
未来研究应通过更大规模、前瞻性、多中心研究扩大和多样化基于MRI的影像组学在GPC3阳性HCC中的证据基础，纳入跨多样地区、病因和疾病阶段（包括多灶性和晚期肿瘤）的患者。此类试验应纳入标准化MRI采集协议、明确定义且可重复的影像组学流程，以及外部验证队列的常规使用，以生成既稳健又临床可推广的性能估计。鉴于当前模型严重依赖手动三维分割且主要使用逻辑回归，未来研究应评估半自动和自动分割方法，并基准测试特别适合多序列MRI的架构。这些可能包括用于空间特征学习的卷积神经网络、用于整合跨MRI序列和对比增强期相补充信息的注意力或Transformer架构，以及通过监督或自监督学习在大规模MRI或医学影像数据集上预训练的迁移学习或基础模型方法。此类方法应与传统手工影像组学和影像组学-临床模型使用独立外部验证、校准分析和决策曲线分析直接比较，并在METRICS和PRISMA-DTA对齐指南下透明报告。
同时，将影像组学与其他生物标志物领域和临床终点整合对转化至关重要。将GPC3聚焦影像组学特征与基因组学、转录组学或液体活检数据结合，并在系统治疗、局部区域治疗或GPC3靶向治疗背景下评估纵向影像变化的研究，可阐明这些模型是否不仅能作为基线分层工具，还能作为治疗选择和反应的动态标志物。
5 结论
本系统评价与Meta分析表明，基于MRI的影像组学在无创估计肝细胞癌GPC3表达方面显示出有前景的能力，合并敏感度为0.81、特异度为0.87、AUC为0.91。然而，这些估计应谨慎解读，因为它们源自包括7项在单一国家开展的回顾性研究的初步证据基础，且敏感度存在显著
