《Frontiers in Endocrinology》：Dose-response and time-course effects of ecnoglutide in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of efficacy
编辑推荐：
背景：Ecnoglutide是一种新型长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，被认为是治疗糖尿病的有前景的治疗选择。本研究旨在评估Ecnoglutide在成人2型糖尿病中的疗效和安全性，并进一步探讨其剂量-时间关系。方法：本研究遵循PRISMA指南，系
背景：Ecnoglutide是一种新型长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，被认为是治疗糖尿病的有前景的治疗选择。本研究旨在评估Ecnoglutide在成人2型糖尿病中的疗效和安全性，并进一步探讨其剂量-时间关系。方法：本研究遵循PRISMA指南，系统检索了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library，检索更新至2026年2月。纳入比较Ecnoglutide与安慰剂或主动对照药物度拉糖肽（dulaglutide）的随机对照试验。主要结局是糖化血红蛋白（HbA1c，%）的变化。次要结局包括空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、7点自我监测血糖（SMBG）、体重、不良事件和严重不良事件。采用Cochrane RoB-2工具评估偏倚风险。Meta分析采用随机效应模型，计算均数差（MD）和风险比（RR），并给出95%置信区间（CI）。结果：共纳入3项随机对照试验，涉及977名受试者。与安慰剂相比，Ecnoglutide显著降低HbA1c（MD = ?1.40，95% CI ?1.65至?1.14，p < 0.00001）、FPG（MD = ?1.98，95% CI ?2.34至?1.63，p < 0.00001）、PPG（MD = ?4.88，95% CI ?6.32至?3.44，p < 0.00001）和体重（MD = ?2.16，95% CI ?2.62至?1.71，p < 0.00001）。此外，与安慰剂组相比，Ecnoglutide组不良事件发生率更高（OR = 2.03，95% CI 1.24–3.32，p = 0.005），而严重不良事件发生率无显著差异。剂量-反应分析显示，在0.4至1.2 mg剂量范围内，Ecnoglutide对HbA1c、FPG和体重表现出明确的剂量依赖性关系，而PPG受剂量影响较小。时间-反应分析表明，Ecnoglutide的降糖疗效约在第35周达到峰值，随后趋于平台期，而体重则呈现持续的线性下降趋势。结论：Ecnoglutide显著改善血糖控制并降低体重，尽管其与较高的不良事件发生率相关，但未增加严重不良事件。尽管这些发现令人鼓舞，但证据仍然有限，需要在更大规模、多中心随机对照试验中加以证实。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261327235，标识符CRD420261327235。
1 引言
全球糖尿病患病率持续上升，约5.37亿成年人患有糖尿病，每年有670万人死于与糖尿病相关的慢性肾病、心血管疾病和微血管并发症。绝大多数为2型糖尿病，预计到2045年患病人数将增至7.83亿。尽管降糖药物种类繁多，但全球2型糖尿病患者的血糖达标率仍低于50%。长期治疗中依从性差、治疗惰性及因不良反应停药是常见问题。GLP-1受体激动剂通过葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空和调节食欲等机制，显著降低HbA1c水平和体重，并改善心血管结局。Ecnoglutide是一种新型cAMP偏向性GLP-1受体激动剂，旨在提高耐受性的同时保持强效降糖和减重效果。该药半衰期更长，不易被二肽基肽酶降解，受体选择性更优，与已上市的同类药物（如司美格鲁肽和度拉糖肽）相比具有明显优势。目前该药仍处于临床试验阶段。既往研究尚未系统阐明不同剂量和给药时间与血糖控制之间的关系。本研究旨在通过与阳性对照药和安慰剂比较，全面评估Ecnoglutide在成人2型糖尿病患者中的临床疗效，以糖化血红蛋白为主要结局指标，以空腹血糖、餐后血糖和不良事件发生率为次要结局指标，探讨其临床价值。
2 方法
2.1 方案与注册
本系统评价和Meta分析严格遵循PRISMA指南，研究方案已在PROSPERO数据库预注册，注册号为CRD420261327235。
2.2 检索策略
系统检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库，检索时间从建库至2026年4月1日，检索阶段无语言限制，但在全文筛选和分析阶段仅纳入英文文献。检索词涵盖“ecnoglutide”和“diabetes”相关术语。同时手动筛选纳入研究和相关参考文献的列表，以确定额外潜在相关研究。两名研究人员独立筛选标题、摘要和全文，分歧通过讨论或咨询第三名研究人员解决。
2.3 研究筛选
纳入标准包括：（a）成年2型糖尿病患者；（b）干预措施为Ecnoglutide；（c）设有对照组（如开放标签对照、安慰剂对照、活性药物对照）；（d）干预周期至少6周；（e）在同行评审的英文期刊上发表的随机对照试验（RCT）。
2.4 数据提取
两名研究人员使用标准化模板独立提取数据，包括研究基本信息、受试者人口统计学特征、干预细节、对照措施、结局指标。主要结局为血糖和胰岛素调节相关指标，包括糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、2小时餐后血糖和7点自我监测血糖（SMBG）。次要结局包括体重，安全指标包括所有不良事件、严重不良事件和导致停药的不良事件。分歧通过与第三名研究人员和/或资深通讯作者讨论解决。对于不确定的数据，联系原始研究作者获取亚组数据。
2.5 偏倚风险评估
两名研究人员使用Cochrane偏倚风险2.0工具（RoB 2）独立评估纳入研究的偏倚风险，分歧通过咨询第三名研究人员解决。
2.6 统计分析
统计分析使用Review Manager（RevMan 5.4）和Stata 19.5，显著性水平α=0.05。连续结局以均数差（MD）和95%置信区间（CI）报告，二分类结局以比值比（OR）和95% CI报告。采用随机效应模型合并数据，并使用I2统计量评估异质性。通过留一法敏感性分析评估合并估计值的稳健性。根据对照类型（安慰剂与度拉糖肽）进行亚组分析。剂量-反应关系采用逆方差加权回归分析，以治疗剂量（0.4、0.6、0.8和1.2 mg/周）作为连续自变量，相应治疗效果作为因变量。时间-效应关系采用逆方差加权多项式回归，治疗时间作为连续变量，并纳入二次项以允许非线性变化，从拟合模型生成预测效应曲线及95%置信区间。由于同一研究的重复观察可能相关，时间-过程分析被视为探索性分析。
3 结果
3.1 研究筛选
通过数据库检索共获得77篇文献，排除重复后筛选出51篇进行摘要筛选，全文筛选阶段审查了19篇，其中16篇因不符合纳入标准被排除，最终纳入3项研究进行系统评价和定量Meta分析。
3.2 研究特征
共纳入977名受试者，干预组663人，对照组314人。女性比例范围为22.2%–47.2%；平均年龄为49.1–54.2岁；2型糖尿病平均病程为36–76.2个月；Ecnoglutide剂量范围为0.4至1.2 mg；干预周期为20至52周。三项研究分别来自Yang H等人（2025年）、Zhu D等人（2024年）和Zhu D等人（2026年），涵盖不同剂量组和对照类型。
3.3 偏倚风险评估
偏倚风险评估结果显示，两项研究被评为低偏倚风险，一项因开放标签设计引起一些偏倚担忧。
3.4 疗效结局
合并分析结果显示，Ecnoglutide显著改善各项血糖控制指标。HbA1c（%）自基线显著降低：安慰剂对照组MD = -1.40（95% CI -1.65至-1.14，p < 0.00001）；度拉糖肽对照组MD = -0.24（95% CI -0.36至-0.12，p < 0.0001）。Ecnoglutide组达到HbA1c目标的人群比例更高。安慰剂对照组HbA1c < 7.0%的OR为11.38（95% CI 6.49–19.95），度拉糖肽对照组为1.57；HbA1c < 6.5%的OR分别为13.98和1.87；HbA1c < 5.7%的OR分别为18.77和2.48；达到HbA1c < 7.0%且无低血糖或体重增加的复合目标的OR分别为8.44和1.71。空腹血糖显著降低：安慰剂对照组MD = -1.98（95% CI -2.34至-1.63），度拉糖肽对照组MD = -0.50。2小时餐后血糖也降低：MD分别为-4.88和-1.07。7点自我监测血糖显著下降：MD分别为-2.30和-0.74。
3.5 安全性结局
与安慰剂组相比，Ecnoglutide组不良事件发生率更高（OR = 2.03，95% CI 1.24–3.32，p = 0.005）。严重不良事件方面，安慰剂对照组OR = 0.67（95% CI 0.19–2.34），度拉糖肽对照组OR = 1.38（95% CI 0.76–2.52），两组间差异无统计学意义。
3.6 Ecnoglutide的剂量-反应关系
按不同剂量（0.4、0.6、0.8、1.2 mg）分析显示，与安慰剂相比，Ecnoglutide显著降低HbA1c水平，1.2 mg剂量组降幅最明显。空腹血糖和体重变化百分比也呈现清晰的剂量-反应关系，高剂量组降幅最大。相比之下，2小时餐后血糖在不同剂量组间无显著差异，低剂量组和高剂量组疗效相似，提示Ecnoglutide对PPG的作用强度不随剂量显著变化。
3.7 Ecnoglutide的时间-反应关系
对不同时间点的指标变化进行分析，结果显示Ecnoglutide对HbA1c、FPG、PPG和7点自我监测血糖（SMBG）的作用随时间变化。总体上，这些参数呈非线性时间依赖模式，即先进行性降低，随后趋于稳定或轻微衰减。降幅在前35周逐渐增加，约在第35周达到最大效应。相比之下，Ecnoglutide的减重效果呈显著线性时间依赖关系；随着干预时间延长，体重相对于基线的降低持续稳步增加，未观察到明显的平台期或反弹趋势。
多项疗效结局存在中度至实质性异质性。留一法敏感性分析显示，逐一排除单项研究未实质性改变总体效应量，提示合并结果具有稳健性。由于仅纳入三项随机对照试验，无法基于基线特征、病程或研究设计进行全面的亚组分析。异质性可能来源于对照干预差异、剂量方案差异、随访时长差异以及受试者基线HbA1c、糖尿病病程和体重差异。
4 讨论
Ecnoglutide作为一种新型GLP-1受体激动剂，本研究评估了其在2型糖尿病治疗中的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂相比，Ecnoglutide显著降低HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、7点自我监测血糖水平和体重。此外，与活性对照药度拉糖肽相比，Ecnoglutide表现出更优的血糖控制。Ecnoglutide组达到HbA1c < 7%、< 6.5%和< 5.7%目标的比例均高于安慰剂组和度拉糖肽组。然而，这些发现应谨慎解读，因为它们仅基于三项随机对照试验，受试者数量相对较少。
安全性方面，Ecnoglutide组总体不良事件发生率高于安慰剂组，其中胃肠道反应最常见，这与GLP-1受体激动剂的已知安全性特征高度一致。GLP-1受体激动剂通过激活GLP-1受体发挥降糖和减重作用，其对胃肠动力的影响被认为是该类药物的核心作用机制之一。这类药物延缓胃排空、抑制胃蠕动，有助于延迟餐后营养物质吸收从而改善血糖控制，但也增加了恶心、呕吐、腹泻和便秘等胃肠道不良事件风险。既往研究报道GLP-1受体激动剂治疗患者胃肠道症状发生率可达40%以上。不同GLP-1受体激动剂的胃肠道不良反应发生率存在差异，但总体上往往呈剂量依赖性，在治疗初期和剂量增加时尤为明显，绝大多数患者能够耐受。上述结果表明，Ecnoglutide作为新型代谢疗法，具有与其他GLP-1受体激动剂相似的药理学特征。
剂量-反应分析结果显示，HbA1c、空腹血糖和体重等疗效指标均随剂量增加而改善。药物效应取决于药物与受体的结合，当受体尚未饱和时，效应随剂量增加而增强。GLP-1受体激动剂与靶组织（如胰腺β细胞）表面的GLP-1受体结合，激活下游信号通路以促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，其临床效应与受体占用密切相关。有研究显示，GLP-1受体激动剂在常用剂量下仅需占用1.1%至10.7%的GLP-1受体即可产生显著临床效应，说明在该受体占用范围内效应随剂量增加。网络Meta分析也证实多种GLP-1受体激动剂在降低HbA1c和体重方面表现出显著的非线性剂量-反应关系。一项使用连续皮下输注外源性GLP-1的剂量-反应研究直接证实，GLP-1的降糖效应在宽剂量范围内呈连续剂量依赖性增加。
时间-效应分析显示，Ecnoglutide对HbA1c、FPG、PPG和7点自我监测血糖表现出去非线性时间依赖效应，降幅约在第35周达到峰值，而对体重的影响呈线性时间依赖模式。这种差异模式与现有GLP-1受体激动剂的药代动力学特征高度一致。血糖控制的“平台效应”可能源于血糖水平接近正常范围时GLP-1受体介导的胰岛素分泌的自我限制性增强，以及β细胞功能代偿性改善的逐渐饱和。持续减重与GLP-1受体激动剂对下丘脑食欲调节回路的持续作用以及负能量平衡的长期累积效应有关。既往研究显示，司美格鲁肽的降糖效应约在第30周达到平台期，而减重效应可持续超过52周。虽然长期治疗可能因能量摄入-消耗差距的动态缩小而达到减重平台期，但当前随访期内Ecnoglutide未观察到明确的平台期，提示该药可能具有更持久的减重潜力。降糖和减重曲线的时间分离表明，Ecnoglutide在血糖控制稳定后仍可继续提供减重获益，对超重或肥胖的糖尿病患者具有重要治疗价值。
在肠促胰素疗法快速发展的背景下，Ecnoglutide的临床相关性需要结合司美格鲁肽和替尔泊肽等高效药物进行解读。司美格鲁肽在SUSTAIN项目中显示出HbA1c和体重的显著降低。与司美格鲁肽相比，本Meta分析中Ecnoglutide显示出数值上相当的降糖和减重幅度，但由于缺乏直接头对头随机试验，此类比较应谨慎解读。替尔泊肽作为双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1受体激动剂，在SURPASS项目中实现了较多种已确立降糖疗法更大幅度的HbA1c和体重降低。然而，Ecnoglutide的临床定位不应仅由减重或HbA1c降低幅度决定。作为一种选择性GLP-1受体激动剂，Ecnoglutide已显示剂量依赖性疗效、可预测的降糖效应和与该治疗类别一致的安全性特征。未来需要Ecnoglutide与司美格鲁肽、替尔泊肽及其他下一代肠促胰素疗法的头对头试验，以明确其相对疗效、耐受性、心血管效应和长期临床价值。
5 结论
本系统评价和Meta分析表明，与安慰剂或活性对照治疗相比，Ecnoglutide在成人2型糖尿病患者中显著改善血糖控制并降低体重。Ecnoglutide在HbA1c、空腹血糖和体重方面表现出剂量依赖性改善，而其降糖效应随时间推移似乎达到平台期。尽管Ecnoglutide与较高不良事件发生率相关（主要为胃肠道事件），但未观察到严重不良事件的显著增加。然而，当前证据受限于可用的随机对照试验数量较少和随访时间相对较短。因此，需要更大规模、多中心、更长观察期的随机试验，以进一步确定Ecnoglutide在不同2型糖尿病人群中的长期疗效、安全性和临床适用性。
6 局限性及未来方向
本Meta分析存在若干不可忽视的局限性。第一，分析仅纳入三项随机对照试验，共977名受试者。样本量不足显著降低了统计效力，影响合并效应量的精确性，并导致无法对罕见不良事件进行可靠评估。由于纳入试验数量较少，合并结果可能易受证据脆弱性和小研究效应的影响，可能导致高估治疗效果。此外，研究数量有限，无法进行全面的亚组分析以进一步探索异质性来源，且因可用研究少于10项，未使用漏斗图或Egger检验进行正式的发表偏倚评估。第二，其中一项纳入研究为开放标签设计，引入了不可避免的实施偏倚和检测偏倚；缺乏盲法可能影响主观结局，如体重相关行为、饮食依从性和患者报告的不良事件，尤其是胃肠道症状，从而可能夸大治疗效果或安全性信号。第三，研究人群相对同质；大多数试验招募的是糖尿病病程较短的患者，并排除了合并晚期肾功能损害或显著心血管合并症的患者，这限制了对更广泛、更高风险真实世界人群的外部有效性和普遍性的判断。最后，大多数纳入研究随访时间相对较短，限制了对长期心血管安全性、血糖控制持久性、持续减重和罕见安全性结局的评估。基于这些局限性，需要开展大规模、多中心随机对照试验以增加统计效力并提供更稳健的疗效和安全性估计。未来研究应纳入更多样化的患者人群，包括病程更长、心血管风险更高和合并症特征不同的个体，以提高外部有效性。此外，需要与已确立的GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）和双靶点肠促胰素受体激动剂（如替尔泊肽）进行充分把握度的比较试验，以更好地界定Ecnoglutide的相对临床获益。以结局为导向的长期试验还应关注血糖控制持久性、长期体重轨迹、主要不良心血管事件和罕见安全性结局等临床有意义终点。同时，来自大型观察性队列的真实世界证据结合药物经济学评价，将有助于评估Ecnoglutide在常规临床实践中的治疗依从性、长期有效性、医疗资源利用和成本效益。这些努力将为指导2型糖尿病患者的个体化治疗策略提供更全面的证据。
