综述：破骨细胞生成与骨吸收中 STAT3 双向信号传导：环境背景与阶段依赖性效应

《Cell Communication and Signaling》：Bidirectional STAT3 signaling in osteoclastogenesis and osteolysis: context- and stage-dependent effects

　　

摘要

过度的破骨细胞介导的骨吸收是骨质疏松症、炎症性骨破坏和肿瘤相关骨溶解的共同机制。信号转导与转录激活因子3（STAT3）将细胞因子信号与炎症通路同骨重塑联系起来。然而，其在破骨细胞发生和骨溶解中的作用仍有争议，因为已有文献同时报道了其促进和抑制破骨细胞生成的效应。

本综述从破骨细胞调控的三个层面考察STAT3的作用：核因子κB受体活化因子配体（RANKL）产生细胞、造血/髓系前体细胞以及破骨细胞谱系细胞。这三个层面分别对应破骨细胞生成信号的产生、前体细胞的可利用性以及谱系固有的分化与功能。在这一框架下，细胞区室、分化阶段、STAT3磷酸化状态及上游信号有助于解释相互对立的效应。

现有证据表明，STAT3通常在RANKL产生细胞中以及促炎、缺氧或肿瘤环境中，通过诱导RANKL表达或细胞因子信号传导来支持破骨细胞生成。在破骨细胞分化过程中，促进破骨细胞生成的效应与以活化T细胞核因子1（NFATc1）为核心的转录程序相关。新兴研究提示STAT3在破骨细胞分化及功能期间的代谢和氧化还原调控中发挥作用。在STAT3限制破骨细胞前体细胞数量、抑制骨髓来源巨噬细胞中核因子κB受体活化因子和Toll样受体4介导的信号通路，或作用于抑制性免疫及激素信号下游时，已报道其具有抗破骨细胞生成效应。在破骨细胞前体细胞模型中，白介素6诱导的Y705磷酸化可能偏向巨噬细胞样程序，而基线水平的S727磷酸化则与破骨细胞分化相关。这两种位点在破骨细胞谱系中的不同体内作用仍不清楚。Ctsk-Cre模型中出现的表型差异突显了启动子设计、重组时机、细胞特异性和终点选择的重要性。该框架有望调和文献中的矛盾之处，并为骨溶解性疾病中细胞和阶段选择性STAT3靶向策略的评估提供指导。

过度的破骨细胞介导的骨吸收是骨质疏松症、炎症性骨破坏和肿瘤相关骨溶解的共同机制。信号转导与转录激活因子3（STAT3）将细胞因子信号与炎症通路同骨重塑联系起来。然而，其在破骨细胞发生和骨溶解中的作用仍有争议，因为已有文献同时报道了其促进和抑制破骨细胞生成的效应。

本综述从破骨细胞调控的三个层面考察STAT3的作用：核因子κB受体活化因子配体（RANKL）产生细胞、造血/髓系前体细胞以及破骨细胞谱系细胞。这三个层面分别对应破骨细胞生成信号的产生、前体细胞的可利用性以及谱系固有的分化与功能。在这一框架下，细胞区室、分化阶段、STAT3磷酸化状态及上游信号有助于解释相互对立的效应。

现有证据表明，STAT3通常在RANKL产生细胞中以及促炎、缺氧或肿瘤环境中，通过诱导RANKL表达或细胞因子信号传导来支持破骨细胞生成。在破骨细胞分化过程中，促进破骨细胞生成的效应与以活化T细胞核因子1（NFATc1）为核心的转录程序相关。新兴研究提示STAT3在破骨细胞分化及功能期间的代谢和氧化还原调控中发挥作用。在STAT3限制破骨细胞前体细胞数量、抑制骨髓来源巨噬细胞中核因子κB受体活化因子和Toll样受体4介导的信号通路，或作用于抑制性免疫及激素信号下游时，已报道其具有抗破骨细胞生成效应。在破骨细胞前体细胞模型中，白介素6诱导的Y705磷酸化可能偏向巨噬细胞样程序，而基线水平的S727磷酸化则与破骨细胞分化相关。这两种位点在破骨细胞谱系中的不同体内作用仍不清楚。Ctsk-Cre模型中出现的表型差异突显了启动者设计、重组时机、细胞特异性和终点选择的重要性。该框架有望调和文献中的矛盾之处，并为骨溶解性疾病中细胞和阶段选择性STAT3靶向策略的评估提供指导。