假基因衍生转录本 SUZ12P 通过 RB1-E2F1 调控轴激活肺癌中 SUZ12 的转录

《Cell Communication and Signaling》：The pseudogene derived transcript SUZ12P activates SUZ12 transcription through an RB1-E2F1 regulatory axis in lung cancer

　　

摘要

背景

全基因组研究已识别人类基因组中的数千个假基因，其中许多目前被认为是有功能的调节因子，而非惰性的基因组遗迹。越来越多的证据表明，假基因来源的转录本在癌症中发挥关键作用；然而，假基因来源的转录本在非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用和机制在很大程度上仍然不清楚。

方法

我们分析了NSCLC转录组数据集以筛选失调的假基因。我们在临床样本中验证了SUZ12P的表达，并评估了其预后价值。通过功能获得和功能丧失实验评估了SUZ12P对NSCLC细胞增殖、迁移、侵袭、异种移植生长以及体外和体内肺转移的影响。利用RNA拉下、质谱、RIP、共免疫沉淀和ChIP等技术探索分子相互作用。应用帕博西尼（Palbociclib）以测试SUZ12P/RB1轴的潜在治疗价值。

结果

SUZ12P在NSCLC中显著上调，与远处转移和总生存期差相关。SUZ12P在体外和体内促进了NSCLC肿瘤的生长和转移。在机制上，SUZ12P直接与RB1的RBC结构域结合，阻断PP1c–RB1相互作用，增强RB1在Ser795/Ser807位点的磷酸化，并释放E2F1。活化的E2F1通过结合SUZ12启动子转录上调SUZ12，形成SUZ12P/RB1/E2F1/SUZ12调控轴。CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）破坏了这一调控轴，逆转了SUZ12P驱动的致癌表型。

结论

假基因转录本SUZ12P是非小细胞肺癌中的一种致癌驱动因子，通过RB1–E2F1通路激活SUZ12的转录。SUZ12P/RB1/E2F1轴是NSCLC的一种新型预后生物标志物和极具前景的治疗靶点。