UCP1泛素化通过NIX介导的线粒体自噬调控白色脂肪细胞褐色转化

《Cell Communication and Signaling》：UCP1 neddylation regulates white adipocyte browning through NIX-mediated mitophagy

　　# 摘要## 背景脂肪细胞褐变有助于能量稳态，是治疗肥胖的一种有前景的策略。解偶联蛋白1（UCP1）是米色脂肪细胞公认的标志物，被视为促进能量消耗和改善葡萄糖代谢的关键效应分子。然而，Ucp1基因敲除小鼠表现出对肥胖的意外抵抗，且白色脂肪组织（WAT）中米色脂肪细胞样特征增加，这使得UCP1在褐变中的确切作用存在争议。本研究探讨了UCP1泛素化修饰在白色脂肪细胞中的作用及其与高脂饮食（HFD）诱导肥胖的相关性。## 方法通过评估脂质积累、褐变标志物和线粒体功能，研究泛素化抑制对3T3-L1细胞在白色脂肪细胞分化期间的影响。利用共免疫沉淀和透射电子显微镜（TEM）检查UCP1的泛素化修饰及其对泛素化和线粒体自噬的下游调控作用。进一步使用位点特异性UCP1赖氨酸突变体和小鼠双分钟2（MDM2）敲低模型，鉴定泛素化修饰位点和相应的E3连接酶。在HFD诱导肥胖的Ucp1+/+和Ucp1-/-小鼠中进行功能验证，每个基因型随机分配接受MLN4924或溶剂处理。评估项目包括组织学评估、糖耐量和胰岛素耐量试验，以及使用综合实验动物监测系统（CLAMS）进行代谢分析。## 结果MDM2介导UCP1在K138位点的泛素化修饰，通过UCP1与NIX之间的相互作用促进NIX介导的线粒体自噬。在另一位点，MDM2介导UCP1在K237位点的泛素化修饰，促进UCP1的蛋白酶体降解。阻断泛素化修饰诱导白色脂肪细胞表现出米色脂肪细胞特征，表现为UCP1积累和线粒体含量增加。与此一致，MLN4924处理降低了Ucp1+/+小鼠的体重，增强了产热能力并改善了能量代谢。这些治疗效应在Ucp1-/-小鼠中未观察到，表明存在UCP1依赖性通路。## 结论本研究确定UCP1泛素化修饰是控制白色脂肪细胞中UCP1周转和线粒体自噬的双重调控机制。这些发现为与UCP1改变相关的矛盾代谢表型提供了翻译后修饰层面的解释。靶向UCP1泛素化修饰可促进脂肪细胞褐变并改善能量代谢，代表了一种潜在的肥胖治疗策略。