氧苯酮通过靶向ATG14并损害线粒体自噬诱导肠道损伤

《Cell Communication and Signaling》：Avobenzone induces intestinal injury by targeting ATG14 and impairing mitophagy

　　

摘要

背景

阿伏苯宗（Avobenzone，简称Avo）是一种广泛用于防晒霜和面部护肤品中的紫外线过滤剂。除了皮肤暴露途径外，通过日常使用的产品还可能发生慢性经口摄入。然而，Avo潜在的肠道毒性及其相关机制目前仍知之甚少。

方法

我们利用反复经口暴露的小鼠模型、Caco-2肠上皮细胞系、人肠类器官、蛋白质组学分析以及检测自噬、线粒体自噬、线粒体应激反应和Wnt/β-catenin信号通路的机制实验，研究了Avo对肠道的影响。

结果

连续两个月给予Avo（10–40 mg/kg）可诱导小鼠肠道上皮损伤，表现为隐窝数量减少、绒毛缩短、肠道上皮屏障功能受损以及肠道干细胞数量下降。Avo还可引起线粒体功能障碍、氧化应激和脂质蓄积。在机制层面，Avo与自噬起始复合物的关键组分ATG14相互作用，并促进CUL3介导的ATG14泛素化和蛋白酶体降解。ATG14的缺失损害了线粒体自噬，导致受损线粒体蓄积，并激活eIF2α-ATF5相关的线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）。这种线粒体应激抑制了Wnt/β-catenin信号通路，减少了LGR5阳性肠道干细胞的维持，最终破坏了上皮再生。重要的是，使用雷帕霉素药理学诱导自噬或使用ISRIB抑制应激信号，均能减轻Avo在小鼠中引起的肠道损伤。在人肠类器官中也观察到类似效应。

结论

这些发现揭示了一种与Avo暴露相关的、此前未被认知的肠道毒性，并提示ATG14依赖性线粒体自噬和线粒体质量控制受损是导致该效应的关键机制。