脾靶向mRNA纳米疫苗通过mTORC1驱动的代谢重编程在鱼类模型中增强抗病毒免疫应答

《Cell Communication and Signaling》：A spleen-targeted mRNA nanovaccine boosts antiviral immunity via mTORC1-driven metabolic reprogramming in a fish model

　　**摘要**病毒性疾病持续对水产养殖业的可持续发展构成挑战，导致大规模死亡和持续的经济损失，而能够有效诱导鱼类产生持久适应性免疫的有效疫苗仍然缺乏。神经坏死病毒（NNV）是一种具有广泛宿主范围的嗜神经病原体，是海洋物种中危害最大的病毒之一，因此被广泛用作研究硬骨鱼抗病毒反应的模型。与此同时，基于mRNA的疫苗作为一种多功能抗原递送平台应运而生，但其在鱼类中的应用仍受到组织靶向不佳以及代谢途径如何塑造免疫激活的理解不充分等限制。在本研究中，我们设计了一种脾靶向脂质纳米颗粒mRNA疫苗，编码NNV衣壳蛋白，并利用NNV感染模型探讨了雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）对疫苗诱导免疫的贡献。通过调整脂质组成，我们能够将体内表达从肝脏转向脾脏，产生了一种稳定的制剂（LNP??-CP），该制剂在幼体石斑鱼中表现出良好的生物相容性且无可检测的不良反应。使用LNP??-CP免疫后，致死性攻击后的存活率显著提高，关键组织中的病毒载量降低，同时伴随抗原呈递通路的激活增强、T细胞和B细胞群体的扩增，以及抗原特异性IgM和中和抗体的产生。脾组织的代谢组学分析表明，疫苗接种后发生了广泛的代谢重塑，尤其涉及氨基酸、脂质和能量代谢，与mTOR相关通路一致地富集。当雷帕霉素抑制mTORC1活性时，淋巴细胞反应和抗原呈递功能减弱，病毒复制增加，整体保护力下降。相反，利用L-亮氨酰-L-亮氨酸甲酯（LLME）改善胞内递送后，mTORC1激活和适应性免疫反应进一步增强，抗病毒效果得到提升。综上所述，这些结果支持了一种模型，即mTORC1依赖的免疫代谢重编程是该脾靶向mRNA纳米疫苗保护作用的底层机制，并为开发针对病毒性疾病类似策略提供了实用框架。**图形摘要**[图片]