自身免疫性胃炎与胃癌中TIMP1相关基质-髓系重塑的多组学图谱解析

《Hereditas》：Multi-omics mapping of TIMP1-associated stromal–myeloid remodeling in autoimmune gastritis and gastric cancer

　　

摘要

背景

自身免疫性胃炎（AIG）是一种慢性免疫介导的萎缩性疾病，可诱导与癌症相关的上皮重塑，但其与胃腺癌之间的关联取决于组织学和临床修饰因素。胃癌（GC）的进展受到肿瘤微环境（TME）的塑造，包括癌相关成纤维细胞（CAFs）、髓系细胞以及细胞外基质（ECM）的重塑。AIG相关的黏膜重塑是否与GC相关的基质–髓系细胞生态位共享基质程序尚不清楚。

方法

我们整合了一个AIG粗转录组队列和三个GC队列，以鉴定共同差异表达基因（DEGs），随后进行LASSO、随机森林和蛋白–蛋白相互作用（PPI）分析。TIMP1通过组织转录组队列、血清RT-qPCR、生存分析、免疫浸润谱分析、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、基于inferCNV的上皮分类、CellChat配体–受体推断以及空间转录组学进行了评估。

结果

在AIG和GC之间共鉴定出51个共同的差异表达基因。TIMP1是唯一同时得到机器学习筛选和PPI枢纽基因分析支持的候选基因。TIMP1在GC组织和血清中表达上调，在TCGA_STAD队列中肿瘤与正常组织的探索性ROC AUC为0.941，且较高的TIMP1表达与较差的总生存期相关。功能分析将TIMP1高表达的GC与ECM组织、整合素结合、上皮–间质转化（EMT）、转化生长因子-β信号通路及免疫浸润联系起来。对160,812个GC细胞的scRNA-seq分析显示TIMP1主要定位于CAF和髓系细胞区室。在AIG中，TIMP1高表达的成纤维细胞表现出增强的CAF相关基质和炎症转录程序。CellChat和空间转录组学进一步将TIMP1相关的基质和髓系细胞状态与ECM主导的通讯以及富含成纤维细胞、与髓系细胞相关的重塑区域联系起来。

结论

TIMP1可能标记跨越AIG相关黏膜重塑和GC的相关基质–髓系细胞重塑状态，为炎症相关胃癌肿瘤发生提供一个潜在的假说生成框架。