空间转录组学揭示了全身型幼年特发性关节炎巨噬细胞活化综合征驱动肝炎症中增殖及干扰素激活的 T 淋巴细胞的独特表型

《Arthritis Research & Therapy》：Spatial transcriptomics reveals distinct phenotype of proliferating and interferon-activated T lymphocytes in macrophage activation syndrome driven liver inflammation in systemic juvenile idiopathic arthritis

　　

摘要

目的

识别区分全身型幼年特发性关节炎（SJIA）中各种肝脏病理的途径和候选生物标志物，重点关注以肝脏为主的巨噬细胞活化综合征（SJIA-MAS）。

方法

对 SJIA-MAS（n?=?6）、无 MAS 的 SJIA（n?=?1）、自身免疫性肝炎（AIH, n?=?7）、家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（FHLH, n?=?6）、脂肪性肝炎（SH, n?=?3）和对照（Ctrl, n?=?3）的福尔马林固定、石蜡包埋肝脏组织进行了组织学分析，并使用 NanoString GeoMx 数字空间分析器（DSP）进行分析。使用 CD3E、CD68 和细胞角蛋白 8/18 抗体分别选择富含 T 淋巴细胞、巨噬细胞或肝细胞的区域。空间分辨基因表达数据经过 Q3 标准化，并进行主成分分析和聚类分析。使用 Mann-Whitney U 检验识别差异表达基因。

结果

组织学上，SJIA-MAS 肝活检的特点是活化的 CD163?+?组织细胞和 T 淋巴细胞（主要为 CD8+）在门管区和窦内广泛扩张。空间转录组学揭示 SJIA-MAS 肝组织中富含 T 淋巴细胞的区域具有明显不同的表型。除了驱动活化和生存的途径外，SJIA-MAS 中的 T 淋巴细胞区域以 IFN-γ 诱导信号通路的激活为特征，包括 CXCL9 的过表达。在 SJIA-MAS 和 FHLH 的肝细胞富集区域也观察到强烈的 IFN 诱导特征。

结论

SJIA-MAS 中的 T 细胞区域可通过上调的 IFN 诱导信号通路加以区分。考虑到 T 细胞已成为 MAS 中 IFN-γ 的主要来源，这可能反映了一个放大环路，促使这些细胞不受控制的活化和扩张。我们的数据还表明，在 SJIA-MAS 中，IFN-γ 可能是肝脏损伤的直接驱动因素，因此可作为治疗靶点。