抑制 IL-6 反式信号通路对脓毒症诱导的心功能障碍小鼠心脏功能的影响及其机制研究

《BMC Immunology》：Study on the effect of inhibiting IL-6 trans-signaling pathway on cardiac function in sepsis-induced heart dysfunction mice and its mechanism

　　

摘要

引言

脓毒症诱导的心肌功能障碍（SIMD）是一种致死率高的严重并发症，IL-6反式信号转导已被证实参与其病理生理过程。然而，靶向该通路的特异性机制和治疗潜力仍有待深入研究。本研究旨在探讨IL-6反式信号转导在SIMD中的作用，并评估其特异性抑制剂sgp130Fc在体内和体外的心肌保护作用。

方法

收集脓毒症患者（伴或不伴心肌功能障碍）的临床血清样本并分析。通过盲肠结扎穿孔（CLP）建立小鼠SIMD模型。给予选择性IL-6反式信号转导抑制剂sgp130Fc作为治疗干预。采用超声心动图评估心脏功能，具体测量左心室射血分数（LVEF）和左心室缩短分数（LVFS）。通过组织病理学分析，包括HE染色、Masson三色染色和TUNEL检测，以及透射电子显微镜观察，评估心肌损伤、细胞凋亡、纤维化及超微结构改变。在体外实验中，利用LPS刺激的成人心肌细胞、心脏成纤维细胞和心脏微血管内皮细胞探索sgp130Fc的保护机制。此外，采用JAK激动剂进行挽救实验，以验证JAK/STAT3信号通路的参与。

结果

脓毒症患者血清中IL-6、sIL-6R、心肌损伤生物标志物（cTnI、CK-MB、NT-proBNP）以及纤维化和内皮功能障碍标志物的浓度显著升高，尤其在合并SIMD的患者中更为明显，而sgp130水平显著降低。在CLP小鼠模型中，sgp130Fc治疗显著提高了存活率和心脏功能，抑制了炎症因子和损伤标志物的产生，减少了心肌细胞凋亡，减轻了心肌纤维化，并保护了线粒体及心肌超微结构的完整性。体外研究显示，sgp130Fc通过恢复细胞活力、减轻炎症和纤维化反应以及增强功能特性（包括增殖、迁移和凋亡调控），保护了上述三种主要心脏细胞类型免受LPS诱导的损伤。重要的是，JAK激动剂的给药在体内和体外模型中均有效抵消了sgp130Fc的保护作用。机制上，sgp130Fc治疗显著抑制了JAK/STAT3信号通路的激活，而JAK激动剂恢复了该通路的活性。

结论

IL-6反式信号转导在SIMD中过度激活并促进心肌损伤。选择性抑制剂sgp130Fc通过减轻炎症、凋亡、纤维化和超微结构损伤，提供全面的心肌保护作用。其保护机制主要通过多细胞抑制JAK/STAT3信号通路来实现。使用sgp130Fc靶向IL-6反式信号转导代表了一种针对SIMD的前景广阔的治疗策略。