STING介导的JAK-STAT信号通路抑制导致HIV-1感染者老龄化人群中的CD4? T细胞功能障碍

《Immunity & Ageing》：STING-mediated JAK-STAT suppression drives CD4? T cell dysfunction in aging people living with HIV-1

　　

摘要

背景

随着感染HIV-1的老年人人数迅速增加，尽管病毒得到抑制，他们仍持续面临免疫功能紊乱的问题，但其潜在机制尚未明确。

方法

为研究这些老年HIV-1感染者独特的免疫缺陷的分子基础，我们对58名受试者（按年龄和HIV状态分层）的CD3/CD28刺激的CD4? T细胞进行了时间序列转录组分析，并通过流式细胞术、qPCR和细胞因子谱分析在120名受试者中进行了验证。我们还利用基因修饰的Jurkat细胞模型和药物抑制实验来解析相关机制途径。

结果

研究结果表明，老年HIV-1感染者的活化CD4? T细胞表现出TNF、NF-κB和IL-17信号通路的广泛抑制，其中40个关键基因受到年龄和HIV-1的共同调控。在这些基因中，干扰素基因刺激因子（STING）的表达在老年HIV-1感染者中显著升高，这与CD4? T细胞的减少相关。机制上，STING的过度激活诱导了src同源2族蛋白酪氨酸磷酸酶1/2（SHP-1/2）的磷酸化，进而抑制了Janus激酶1（JAK1）对信号转导和转录激活因子1（STAT1）的磷酸化，从而减少了IFN-γ的产生。使用H151抑制STING可以恢复IFN-γ的分泌（增加了3.1倍），同时减少了T细胞的活化标志物（CD25?Ki67?细胞）。此外，STING的过度激活还导致经典T细胞耗竭，表现为TIM-3 expressions上调、以TOX为中心的转录编程以及多功能细胞因子生成的减少；这些变化可通过抑制STING得到逆转。

结论

本研究确定了STING介导的JAK-STAT抑制是老年HIV-1感染者免疫功能紊乱的新机制，提出靶向抑制STING可能是一种改善这一弱势群体免疫恢复的潜在治疗策略（图表摘要）。

图表摘要

背景

随着感染HIV-1的老年人人数迅速增加，尽管病毒得到抑制，他们仍持续面临免疫功能紊乱的问题，但其潜在机制尚未明确。

方法

为研究这些老年HIV-1感染者独特的免疫缺陷的分子基础，我们对58名受试者（按年龄和HIV状态分层）的CD3/CD28刺激的CD4? T细胞进行了时间序列转录组分析，并通过流式细胞术、qPCR和细胞因子谱分析在120名受试者中进行了验证。我们还利用基因修饰的Jurkat细胞模型和药物抑制实验来解析相关机制途径。

结果

研究结果表明，老年HIV-1感染者的活化CD4? T细胞表现出TNF、NF-κB和IL-17信号通路的广泛抑制，其中40个关键基因受到年龄和HIV-1的共同调控。在这些基因中，干扰素基因刺激因子（STING）的表达在老年HIV-1感染者中显著升高，这与CD4? T细胞的减少相关。机制上，STING的过度激活诱导了src同源2族蛋白酪氨酸磷酸酶1/2（SHP-1/2）的磷酸化，进而抑制了Janus激酶1（JAK1）对信号转导和转录激活因子1（STAT1）的磷酸化，从而减少了IFN-γ的产生。使用H151抑制STING可以恢复IFN-γ的分泌（增加了3.1倍），同时减少了T细胞的活化标志物（CD25?Ki67?细胞）。此外，STING的过度激活还导致经典T细胞耗竭，表现为TIM-3表达上调、以TOX为中心的转录编程以及多功能细胞因子生成的减少；这些变化可通过抑制STING得到逆转。

结论

本研究确定了STING介导的JAK-STAT抑制是老年HIV-1感染者免疫功能紊乱的新机制，提出靶向抑制STING可能是一种改善这一弱势群体免疫恢复的潜在治疗策略（图表摘要）。

图表摘要