综述：利用脂质代谢克服侵袭性非霍奇金淋巴瘤治疗耐药性：从调控网络到新型治疗机遇

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Harnessing lipid metabolism to surmount treatment resistance in aggressive non-Hodgkin lymphoma: from regulatory networks to novel therapeutic opportunities

　　

摘要

侵袭性非霍奇金淋巴瘤（aNHL）的治疗耐药性仍然是主要的临床挑战。耐药性并非源自单一的占主导地位的通路。相反，它反映了一个冗余且可适应的网络，涉及细胞内信号传导、表观遗传调控、铁死亡逃逸、肿瘤微环境重塑、细胞免疫疗法失效以及来自肠道微生物群的信号。在 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤中，这些机制与脂质代谢重编程相互作用。在本综述中，我们将脂质代谢定位为这一更广泛耐药网络中的下游汇聚节点。脂肪酸合成与氧化、胆固醇稳态、膜脂质组成以及脂质过氧化方面的变化，使肿瘤细胞及其周围微环境能够整合生存信号、维持代谢适应性、促进免疫逃逸并承受治疗压力。我们讨论了以脂质代谢为中心的这种框架与化疗、靶向药物、免疫检查点阻断以及 CAR T 细胞疗法耐药性之间的关系。随后，我们评估了脂质调节药物提供的治疗机会，特别是他汀类药物、脂肪酸合成抑制剂和脂肪酸氧化调节剂等已确立临床应用的药物。它们已知的药理学特征以及与标准淋巴瘤治疗的潜在兼容性，使得药物重定位成为一种具有吸引力的策略。与此同时，目前的证据基础仍然不均衡。大多数机制和联合数据来自临床前淋巴瘤模型、小型患者队列、其他血液系统恶性肿瘤或实体瘤。在 aNHL 中直接的因果证据和前瞻性临床验证仍然有限。这一差距也定义了我们这篇综述的创新性。通过系统地整合现有的临床前发现以及来自相关疾病领域的临床和转化证据，本综述为未来的 aNHL 研究提供了一个实用的参考框架，并可能加速脂质代谢靶向作为克服治疗耐药的可行方法之一的临床评估。