年龄驱动的脂质重塑通过TLR4信号通路促进铁死亡与炎症的双向反应，从而损害神经再生

《Journal of Neuroinflammation》：Age-driven lipid remodeling promotes reciprocal ferro-inflammation response via TLR4 signaling to impair nerve regeneration

　　

摘要

背景

由于神经炎症无法消退和代谢失调，外周神经的再生能力随年龄增长显著下降。然而，驱动该病理微环境的精确细胞间串扰仍不清楚。

方法

使用年轻和老龄小鼠的坐骨神经挤压模型，整合了多组学（LC-MS/MS 脂质组学、蛋白质组学和转录组学）。通过体外施万细胞（SCs）- 巨噬细胞共培养系统和体内干预使用铁死亡抑制剂 Liproxstatin-1 (Lip-1) 或 TLR4 拮抗剂 TAK-242，剖析了机制信号轴。通过整合生物化学和形态学分析评估了产生的铁炎症级联反应和再生表型。

结果

损伤后，老年坐骨神经表现出髓鞘再生延迟和持续局部炎症。通过多组学整合，在老年神经断端鉴定出氧化脂质（特别是 PC 16:0/18:2-OOH）的特异性积累。机制上，遭受缺血应激的施万细胞经历了铁死亡，并释放脂质危险相关分子模式（DAMPs），由此巨噬细胞极化向促炎表型。RNA-seq 谱分析将 TLR4/NF-κB 轴锁定为驱动该过程的主要转录中枢。通过靶向中断该信号通路有效瓦解了相互损伤反应——无论是消除上游施万细胞脂质过氧化（Lip-1）还是阻断下游巨噬细胞 TLR4 信号（TAK-242）。促炎细胞因子分泌（IL-1β、TNF-α、IL-6 和 CCL2）被强力抑制，并在体外和体内恢复了有利于轴突再生的适宜微环境。

结论

年龄驱动的脂质组学重塑通过 TLR4/NF-κB 轴协调了有害且相互作用的铁死亡 - 炎症反应，从根本上损害了外周神经髓鞘再生。靶向中断这种特定的脂质 - 免疫串扰为老龄化人群的外周神经修复年轻化提供了有希望的治疗范式。