小胶质细胞隧道纳米管抑制甲基苯丙胺诱导的小胶质细胞活化

《Journal of Neuroinflammation》：Microglial tunneling nanotubes restrain microglial activation induced by methamphetamine

　　小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中的常驻免疫细胞，作为免疫监视的关键哨兵，介导对包括精神兴奋剂在内的病理刺激的关键神经免疫反应。甲基苯丙胺(METH)是一种被广泛滥用的精神兴奋剂，已知可诱发神经毒性；然而，小胶质细胞适应METH暴露的细胞机制仍 largely 不明确。在此，我们表明小胶质细胞对METH诱导的应激高度敏感，短期中等剂量METH暴露即可迅速触发小胶质细胞活化。然而，这些活化的小胶质细胞并未表现出强烈的促炎细胞因子诱导，而是显示出细胞内应激特征，表现为线粒体膜电位轻度降低以及胞质中线粒体DNA(mtDNA)的积累和聚集。机制上，METH暴露通过肌动蛋白细胞骨架重塑和cGAS-STING信号通路激活，促进小胶质细胞间同源隧道纳米管(TNTs)的形成。这些TNTs可能作为细胞间线粒体转移的通道，从而维持细胞稳态。相反，药理学阻断TNTs会破坏小胶质细胞稳态，增强促炎细胞因子产生，并最终改变与METH相关的神经行为反应。总之，我们的研究结果确定了TNT形成作为一种应激诱导的适应性机制，可限制小胶质细胞对METH的过度活化，为病理损伤下小胶质细胞稳态的调控提供了新的见解。