脊髓注射脱氢表雄酮硫酸酯通过NMDA受体介导的Ca2+内流和sigma-1受体介导的细胞内Ca2+释放引起惊厥样行为

《Molecular Brain》：Spinal dehydroepiandrosterone sulfate induces convulsion-like behavior via NMDA receptor-mediated Ca2+ influx and sigma-1 receptor-mediated intracellular Ca2+ release

　　去氧表雄酮硫酸酯（DHEAS）是一种神经类固醇，可调节脊髓痛觉感知和痛觉过敏。然而，脊髓中DHEAS急性升高所导致的即时影响仍未得到充分理解。在本研究中，我们发现鞘内（i.t.）注射DHEAS（0.3–10 nmol）可呈剂量依赖性地在小鼠中诱发一种突发的、短暂的惊厥样行为，持续时间约为5分钟，而其未结合形式DHEA则不表现出此类效应。该行为经NMDA受体拮抗剂MK-801或σ1受体（Sig-1R）拮抗剂BD1047预处理后均显著减弱，两者联合给药则几乎完全消除该行为。尽管L型Ca²⁺通道阻断剂硝苯地平对DHEAS诱导的行为无影响，从而排除了电压门控Ca²⁺内流的作用，但特定Ca²⁺调节剂的联合实验揭示了不同的底层机制。细胞外Ca²⁺螯合剂EGTA的抑制效应在与BD1047联合时呈现协同增强作用，而与MK-801联合时无叠加效应。相反，用硫代葡萄糖苷耗竭细胞内Ca²⁺储备后，与MK-801产生显著的协同抑制作用，而与BD-1047联合则无此效应。综上所述，我们的研究结果表明，脊髓DHEAS的急性升高通过双源Ca²⁺信号通路（经NMDA受体介导的细胞外内流和经Sig-1R介导的细胞内释放）触发了短暂的惊厥样行为，揭示了神经类固醇诱导脊髓高兴奋性的钙源依赖性机制。