《Molecular Neurodegeneration》：Retromer-targeted therapy for neurodegenerative diseases
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阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)是以内体-溶酶体系统(ELS)功能障碍为特征的神经退行性疾病。在ALS、PD和AD中，由ELS调控的四种共享神经退行性机制分别是蛋白质稳态及相关蛋白质错误折叠、线粒体功能、神经传递和神经炎症。这些
阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)是以内体-溶酶体系统(ELS)功能障碍为特征的神经退行性疾病。在ALS、PD和AD中，由ELS调控的四种共享神经退行性机制分别是蛋白质稳态及相关蛋白质错误折叠、线粒体功能、神经传递和神经炎症。这些机制相互关联，以“滚雪球”方式促进神经退行性变。Retromer是一种参与细胞内蛋白质运输的多聚体、进化保守的蛋白质复合物，处于这些神经退行性过程的交汇点。本叙述性综述重点探讨retromer的结构、作为ELS主调控因子的功能，以及其如何影响神经退行性疾病中的蛋白质稳态、线粒体生物发生与稳态、神经传递和神经炎症。研究人员探讨了retromer功能的改变如何在神经退行性变中发挥重要作用，并讨论了VPS35（retromer主要亚基之一）的遗传学和药理学操作的影响。体外和体内研究已确定retromer通过ELS增强蛋白质降解途径（即巨自噬、分子伴侣介导的自噬及ELS本身）的活性，同时降低错误折叠蛋白水平。此外，在一些模型系统中，当retromer功能增强或恢复时，线粒体功能得以挽救，功能障碍的神经传递得以恢复，神经炎症的有害效应得以减弱。最后，研究人员强调了新型药理学类别——retromer功能增强剂——作为在PD和ALS体内模型中潜在减缓这些神经退行性疾病进展策略的作用。研究人员讨论了靶向retromer的挑战、目前的局限性以及retromer增强的潜在脱靶效应。总体而言，retromer调控神经退行性疾病共享的机制，retromer增强剂可能代表AD、PD和ALS中一种新型的疾病修饰策略。
引言：本文综述了retromer复合物介导的内体-溶酶体系统(ELS)调控在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)中的作用，涵盖retromer复合物结构与组装、三种疾病的病理生理学、ELS在健康与疾病状态下的功能、retromer对细胞蛋白质稳态、线粒体功能、神经传递和神经炎症的调控，以及retromer作为治疗靶点的潜力与小分子靶向挑战。
Retromer复合物结构：Retromer最初在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中被鉴定为由VPS35、VPS26、VPS29、VPS5和VPS17组成的异五聚体。哺乳动物retromer核心为约150kD的异三聚体VPS26/VPS35/VPS29（货物选择复合物CSC），VPS35凭借α-螺旋超螺旋结构提供平台，其N端结合VPS26、C端结合VPS29。VPS26存在VPS26A/VPS26B两种亚型，VPS29存在VPS29A/VPS29B/VPS29C三种亚型。分选连接蛋白(SNX)家族充当retromer的膜结合支架，含Bin/Amphiphysin/Rvs(BAR)结构域的SNX1/2与SNX5/6/32形成内体分选复合物ESCPE-1。小GTP酶RAB7a介导retromer向内体膜的募集，TBC1D5通过失活RAB7a抑制该过程。WASH复合物经FAM21蛋白与VPS35/VPS29相互作用，促进肌动蛋白聚合及内体小管形成与分裂。
神经退行性疾病病理生理学：AD中淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶依次切割生成淀粉样蛋白-β(Aβ)和淀粉样前体蛋白胞内结构域(AICD)，Aβ寡聚体损害突触信号并激活小胶质细胞。PD以黑质致密部多巴胺能(DA)神经元选择性丢失为特征，α-突触核蛋白(αS)的错折叠与聚集是核心致病事件。ALS以运动神经元进行性退变为特征，SOD1基因突变导致蛋白错折叠聚集，TDP-43突变导致其异常胞质定位和聚集，并涉及氧化应激、谷氨酸兴奋毒性、线粒体功能障碍和神经炎症等机制。
内体-溶酶体系统功能障碍是神经退行性疾病的根源：ELS由早期内体(EE)、晚期内体(LE)、溶酶体和循环内体组成，RAB蛋白家族调控其分子分选。衰老损害ELS功能：AD脑中出现早期内体异常增大，PD脑中溶酶体形态和数量改变，ALS组织中也观察到异常增大的内体。2025年全球神经蛋白质组学联盟的大规模高通量蛋白质组学研究确定了蛋白质稳态、线粒体功能、神经传递和神经炎症是围绕ELS汇聚的跨疾病共同生物学通路，这些机制以“滚雪球”效应相互加剧，最终导致神经退行性变。
Retromer处于神经退行性疾病的交汇点：VPS35全神经元敲除小鼠出生后早期致死。AD脑中VPS35在易感区域缺失，VPS26B在AD中表达降低，VPS35错义突变Leu625Pro与散发性早发性AD相关。PD中VPS35D620N突变导致常染色体显性PD，该突变与LRRK2激酶过度激活及RAB蛋白过度磷酸化相关。ALS患者及SOD1
G93A小鼠中VPS35、VPS29、VPS26A水平降低，且retromer亚基减少先于运动神经元退变。
Retromer是内体-溶酶体系统的主调控因子：VPS35通过转运阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体(CI-MPR)和Sortilin间接控制溶酶体水解酶的分选与成熟。SNX3通过phox同源结构域结合磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)，介导retromer依赖性逆行运输至反式高尔基体网络(TGN)。SNX27通过PSD95/Dlg1/zo-1(PDZ)结构域结合VPS26A及多种突触受体，经与ESCPE-1的交接机制介导货物向质膜的循环。retromer还通过VPS29的保守疏水腔与TBC1D5、DENND4A等RAB调控因子相互作用，调控回收亚结构域功能。
Retromer介导的ELS调控调节关键神经退行性机制：
蛋白质稳态、错误折叠和聚集：VPS35通过调控ATG9A分选和WASH复合物定位参与巨自噬(MA)，通过分选溶酶体相关膜蛋白2A(LAMP2A)调控分子伴侣介导的自噬(CMA)。在AD中，SNX27调节γ-分泌酶活性，retromer增强剂R55/R33降低Aβ水平并改善记忆和突触完整性。在PD中，retromer增强剂2a增加LAMP2A、HSC70、LC3-II水平，降低p62，增强αS经CMA、MA和ELS的降解；VPS35D620N破坏与FAM21/WASH复合物的相互作用，损害MA。在ALS中，2a增加成熟组织蛋白酶D(CTSD)和CI-MPR水平，减少错折叠SOD1，挽救运动神经元退变。
线粒体稳态、生物发生和氧化应激：VPS35通过促进线粒体E3泛素连接酶MUL1降解维持MFN2介导的线粒体融合，通过将动力相关蛋白1(DRP1)经线粒体来源囊泡(MDV)运至溶酶体降解调控线粒体分裂。VPS35参与PINK1-Parkin介导的线粒体自噬及MDV形成，调节MAPL向过氧化物酶体的运输。VPS35还通过调控溶质载体家族7成员1(SLC7A1)的质膜定位感知活性氧(ROS)水平，降低线粒体翻译以减少ROS产生，并通过促进抗凋亡蛋白BCL-XL运输至线粒体外膜防止细胞凋亡。
神经传递：VPS35与TBC1D5协调调控RAB7活性，限制突触末端过度生长。SNX27介导NMDA受体、β2肾上腺素能受体(β2AR)等突触受体的循环。在AD中，VPS26B/VPS35调节AMPA受体分布和长时程增强(LTP)。在PD中，VPS35促进多巴胺受体D1(DRD1)、多巴胺转运体(DAT)和囊泡单胺转运体2(VMAT2)的循环，调控多巴胺能传递，并影响GluA1在突触的再分布。
神经炎症：在AD中，VPS35通过将髓样细胞触发受体2(TREM2)回收至质膜促进疾病相关小胶质细胞(DAM)表型和Aβ吞噬，VPS35缺失导致诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达增加和促炎细胞因子白细胞介素-6(IL-6)产生。在PD中，VPS35D620N增强LRRK2激酶活性，可能促进小胶质细胞过度突触修剪，单核细胞中RAB10磷酸化水平升高。
Retromer作为潜在治疗靶点：R化合物类增强剂(R55/TPT-260、R33/TPT-172)通过结合VPS35-VPS29界面稳定retromer核心复合物。化合物2a对同一结合位点亲和力更高(解离常数Kd=1.8μM)，可穿越血脑屏障(BBB)，在ALS和PD模型中增加VPS35、VPS26B、VPS29蛋白水平，升高CI-MPR和成熟CTSD水平，降低错折叠蛋白并挽救神经退变。靶向retromer的挑战包括维持亚基间化学计量平衡、避免单纯过表达单个亚基带来的功能异常，以及潜在脱靶效应——临床前研究显示VPS35在多种肿瘤中促进增殖、侵袭和转移，未来临床试验需考虑排除有恶性肿瘤病史的患者。
结论：AD、PD和ALS共享ELS功能障碍这一核心机制。Retromer通过调控ELS影响蛋白质稳态、线粒体功能、神经传递和神经炎症四条关键通路。Retromer增强剂作为新型药理学策略，在临床前模型中展现延缓神经退行性疾病进展的潜力，有望进入多种神经退行性疾病的临床试验。
