拮抗性肽展示的人工外泌体负载 PROTAC 用于协同肺癌治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：Antagonistic peptide-displayed artificial exosome carrying PROTAC for the synergistic lung cancer therapy

　　

摘要

目前肺癌治疗面临手术创伤大、耐药性强或免疫耗竭等难题。越来越多的证据表明，单一疗法在肺癌治疗中效果有限。本研究开发了一种联合治疗系统（HELD），该系统通过将靶向含溴结构域蛋白4（BRD4）的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）试剂dBET6封装于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒中，并进一步包覆由肺癌细胞来源的混合外泌体膜以及经程序性死亡-1（PD-1）拮抗肽工程改造的HEK 293T细胞膜构建而成。HELD表面的PD-1拮抗肽（PD1A）可在基质金属蛋白酶2（MMP2）富集的环境中被切割，有利于实现潜在的免疫检查点阻断。此外，负载PROTAC的纳米颗粒可通过同源性靶向作用被肺癌细胞有效摄取，使这些细胞中89.2 ± 3.7%的BRD4蛋白降解。HELD表现出高效的肿瘤蓄积能力、强大的BRD4降解效应和c-Myc抑制作用，从而抑制肿瘤增殖。同时，HELD增强了CD8?和CD4? T细胞的浸润，增加了IFN-γ、IL-2和TNF-α的分泌，共同重塑了肿瘤微环境。在体内实验中，HELD介导了协同肺癌治疗，实现了优异的肿瘤抑制效果且全身毒性极低。本研究证明，将PROTAC与PD-1拮抗肽结合为肺癌治疗提供了一条有前景的治疗策略。

图形摘要

目前肺癌治疗面临手术创伤大、耐药性强或免疫耗竭等难题。越来越多的证据表明，单一疗法在肺癌治疗中效果有限。本研究开发了一种联合治疗系统（HELD），该系统通过将靶向含溴结构域蛋白4（BRD4）的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）试剂dBET6封装于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒中，并进一步包覆由肺癌细胞来源的混合外泌体膜以及经程序性死亡-1（PD-1）拮抗肽工程改造的HEK 293T细胞膜构建而成。HELD表面的PD-1拮抗肽（PD1A）可在基质金属蛋白酶2（MMP2）富集的环境中被切割，有利于实现潜在的免疫检查点阻断。此外，负载PROTAC的纳米颗粒可通过同源性靶向作用被肺癌细胞有效摄取，使这些细胞中89.2 ± 3.7%的BRD4蛋白降解。HELD表现出高效的肿瘤蓄积能力、强大的BRD4降解效应和c-Myc抑制作用，从而抑制肿瘤增殖。同时，HELD增强了CD8?和CD4? T细胞的浸润，增加了IFN-γ、IL-2和TNF-α的分泌，共同重塑了肿瘤微环境。在体内实验中，HELD介导了协同肺癌治疗，实现了优异的肿瘤抑制效果且全身毒性极低。本研究证明，将PROTAC与PD-1拮抗肽结合为肺癌治疗提供了一条有前景的治疗策略。

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