阻断放射适应性 EZH2-mTOR 信号通路恢复胶质母细胞瘤的放射敏感性

《Biological Research》：Blockade of radio-adaptive EZH2-mTOR signaling restores glioblastoma radiosensitivity

　　

摘要

背景

放射治疗是胶质母细胞瘤常用的治疗手段之一，但其疗效仍然有限。近期研究表明EZH2在胶质母细胞瘤的恶性进展中发挥着重要作用。然而，EZH2对胶质母细胞瘤放射治疗耐药的贡献尚不清楚。本研究旨在探讨EZH2及其组蛋白甲基化底物H3K27me³的调控机制，以及它们在调节胶质母细胞瘤对放射治疗敏感性中的作用。

结果

有趣的是，EZH2抑制剂在体外和体内实验中均被发现能够增强GL261胶质母细胞瘤对放射治疗的敏感性。其潜在的分子机制涉及照射诱导的EZH2蛋白稳定化，由于抑制其泛素化和降解而导致蛋白水平升高，随后导致H3K27me³水平升高。H3K27me³通过增加其在DEPTOR启动子区域的占据率来抑制DEPTOR的表达，从而激活mTOR信号通路。此外，EZH2抑制剂可进一步抑制胶质母细胞瘤中照射诱导的mTOR信号通路激活，从而降低胶质母细胞瘤的恶性程度。

结论

EZH2抑制剂可能通过调节EZH2-H3K27me³-DEPTOR-mTOR信号轴来增强胶质母细胞瘤对照射的敏感性。EZH2抑制剂联合放射治疗为胶质母细胞瘤的治疗提供了一种有前景的治疗策略。