蛋白质表达网络：一种用于从血浆蛋白质组学中优先排序与衰老相关靶点假说的整合图引导计算框架及虚拟扰动方法

《BMC Bioinformatics》：Protein Expression Net: an integrated graph-guided computational framework and virtual perturbation approach for prioritizing ageing-associated target hypotheses from plasma proteomics

　　

摘要

背景

与衰老相关的血浆蛋白质组学特征可预测生物学年龄，但将预测性生物标志物转化为机制上可解释且可实验验证的靶点假说仍颇具挑战。我们开发了蛋白质表达网络（PEN），一个用于将血浆蛋白质组衰老特征与候选机制靶点假说相链接的六阶段计算框架。

结果

PEN整合了六个连续的分析阶段：(1) 血浆蛋白质组输入；(2) 使用多层感知机（MLP）进行蛋白质组年龄预测；(3) 利用集成梯度（Integrated Gradients）进行诊断蛋白识别与功能模块表征；(4) 基于蛋白质-蛋白质相互作用网络，通过图卷积传播与扩散进行图结构靶点发现；(5) 融合多组学生物学证据进行发现导向的重新排序；以及(6) 基于Geneformer的虚拟扰动作为正交的体内计算支持阶段。将该框架应用于英国生物银行（UK Biobank）中约44,179名受试者（检测约2,920种血浆蛋白）的数据后，MLP实现了精准的年龄预测（测试R2 = 0.8723，Pearson r = 0.934，MAE = 2.30年）。基于图的优先排序鉴定出了包括FBN1、FBLN5、EDA、RLN3、LHCGR、COL14A1、HLA-E和TSPAN4在内的候选机制靶点假说。在独立的人类皮肤衰老单细胞转录组数据集（GSE130973）中进行的Geneformer虚拟扰动为部分候选假说提供了正交的体内计算支持。在使用包含500个随机token有效基因的扩展零分布进行重新校准后，FBLN5和HLA-E在特定细胞群体中表现出显著的从衰老到年轻状态的转录正向偏移，而其他候选靶点则显示出较弱或依赖于上下文的效果。

结论

PEN提供了一个可重复的六阶段计算框架，可将血浆蛋白质组衰老特征转化为可解释的候选机制靶点假说。最终的Geneformer扰动阶段提供了正交的体内计算功能支持，增强了生物学合理性，但不等同于实验验证。该框架可推广至其他由生物标志物驱动的靶点发现问题。

背景

与衰老相关的血浆蛋白质组学特征可预测生物学年龄，但将预测性生物标志物转化为机制上可解释且可实验验证的靶点假说仍颇具挑战。我们开发了蛋白质表达网络（PEN），一个用于将血浆蛋白质组衰老特征与候选机制靶点假说相链接的六阶段计算框架。

结果

PEN整合了六个连续的分析阶段：(1) 血浆蛋白质组输入；(2) 使用多层感知机（MLP）进行蛋白质组年龄预测；(3) 利用集成梯度（Integrated Gradients）进行诊断蛋白识别与功能模块表征；(4) 基于蛋白质-蛋白质相互作用网络，通过图卷积传播与扩散进行图结构靶点发现；(5) 融合多组学生物学证据进行发现导向的重新排序；以及(6) 基于Geneformer的虚拟扰动作为正交的体内计算支持阶段。将该框架应用于英国生物银行（UK Biobank）中约44,179名受试者（检测约2,920种血浆蛋白）的数据后，MLP实现了精准的年龄预测（测试R2 = 0.8723，Pearson r = 0.934，MAE = 2.30年）。基于图的优先排序鉴定出了包括FBN1、FBLN5、EDA、RLN3、LHCGR、COL14A1、HLA-E和TSPAN4在内的候选机制靶点假说。在独立的人类皮肤衰老单细胞转录组数据集（GSE130973）中进行的Geneformer虚拟扰动为部分候选假说提供了正华的体内计算支持。在使用包含500个随机token有效基因的扩展零分布进行重新校准后，FBLN5和HLA-E在特定细胞群体中表现出显著的从衰老到年轻状态的转录正向偏移，而其他候选靶点则显示出较弱或依赖于上下文的效果。

结论

PEN提供了一个可重复的六阶段计算框架，可将血浆蛋白质组衰老特征转化为可解释的候选机制靶点假说。最终的Geneformer扰动阶段提供了正交的体内计算功能支持，增强了生物学合理性，但不等同于实验验证。该框架可推广至其他由生物标志物驱动的靶点发现问题。