三阴性乳腺癌中胚系BRCA1/2状态与病理学完全缓解及生存的关系

《Breast Cancer》：Pathologic complete response and survival according to germline BRCA1/2 status in triple-negative breast cancer

　　

摘要 背景：胚系BRCA1/2致病性变异（gBRCA-PV）与三阴性乳腺癌（TNBC）的化疗敏感性相关，但更高的病理学完全缓解（pCR）率是否能转化为长期生存获益仍不明确。研究人员在一个接受新辅助化疗（NACT）的真实世界TNBC队列中，评估了gBRCA-PV状态与pCR、无复发生存期（RFS）及乳腺癌特异性生存期（BCSS）之间的关联。 方法：研究人员回顾性分析了2007年至2023年间在单一三级医疗中心确诊的293例I-III期TNBC患者，这些患者均接受了NACT并进行了胚系BRCA1/2检测。采用多变量logistic回归和Cox回归模型评估pCR、RFS和BCSS。 结果：在293例患者中，56例（19.1%）携带gBRCA-PV。总体pCR率为49.5%，携带者显著高于非携带者（73.2% vs. 43.9%，p<0.001）。在调整诊断年龄、临床分期和NACT方案后，非携带者的pCR几率更低（OR 0.36，95% CI 0.18–0.70，p=0.004）。在Cox模型中，无论是否调整pCR，gBRCA-PV状态与RFS或BCSS之间的关联均未达到统计学显著性，且估计值不精确。pCR与改善的RFS（HR 0.24）和BCSS（HR 0.20）密切相关（均p<0.001）。 结论：gBRCA-PV携带者在NACT后更有可能达到pCR，而gBRCA-PV状态与RFS或BCSS的关联仍不确定。有限的事件数和较宽的置信区间妨碍了关于生存差异的明确结论。需要更大规模、随访时间更长的队列来阐明gBRCA状态、治疗反应和长期结局之间的关系。

论文解读：三阴性乳腺癌中胚系BRCA1/2状态与治疗反应及长期预后的关联

一、研究背景与目的

三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%–20%，因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，无法从内分泌治疗或HER2靶向治疗中获益，预后较差。新辅助化疗（NACT）是早期TNBC的标准治疗策略，不仅有助于手术切除，还可评估肿瘤的化疗敏感性。达到病理学完全缓解（pCR）与显著改善的无事件生存和总生存密切相关，尤其在TNBC中具有重要预后价值。

约15%的TNBC患者携带胚系BRCA1或BRCA2致病性变异（gBRCA-PV），这些变异损害同源重组修复功能，导致DNA修复缺陷和基因组不稳定。gBRCA-PV相关肿瘤对DNA损伤类药物（如铂类化疗和PARP抑制剂）具有更高的敏感性。尽管已有研究显示gBRCA-PV携带者更易获得pCR，但更高的pCR率能否转化为长期生存获益仍不明确。此外，在新辅助治疗策略不断演进的背景下，gBRCA-PV状态对化疗免疫治疗反应的修饰作用尚不清楚。因此，研究人员开展了一项真实世界回顾性队列研究，旨在评估gBRCA-PV状态与pCR、无复发生存期（RFS）和乳腺癌特异性生存期（BCSS）的关联，并探索不同治疗方案是否改变这些关联。该论文发表在《Breast Cancer》期刊。

二、主要技术方法

该研究为单中心回顾性队列研究，数据来源于维也纳医科大学妇产科学系及遗传性癌症登记处（ATHENA）。研究人员筛选了2007年至2023年间确诊的1648例TNBC患者，最终纳入293例符合条件的I-III期患者。所有患者均接受NACT并完成胚系BRCA1/2或多基因panel检测。基因检测采用Sanger测序、多重连接探针扩增技术（MLPA）及二代测序（NGS）等方法，变异分类依据ACMG/AMP指南。研究主要终点为pCR，定义为乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌残留（ypT0/is ypN0）；次要终点为RFS和BCSS。统计分析采用多变量logistic回归和Cox比例风险回归模型，并进行了以手术日期为时间起点的敏感性分析。

三、研究结果

患者特征：293例患者中，56例（19.1%）携带gBRCA-PV，其中gBRCA1携带者46例（82.1%），gBRCA2携带者10例（17.9%）。与非携带者相比，gBRCA-PV携带者确诊年龄更小，更可能处于绝经前状态，临床分期更早，且更多接受含卡铂的NACT方案。

pCR的预测因素：总体pCR率为49.5%，gBRCA-PV携带者显著高于非携带者（73.2% vs. 43.9%，p<0.001）。多变量logistic回归分析显示，在调整年龄、临床分期和NACT方案后，非携带者获得pCR的几率显著低于携带者（OR 0.36，95% CI 0.18–0.70，p=0.004）。年龄较小和I期疾病也与更高的pCR率相关。NACT方案本身未独立影响pCR。

RFS的预测因素：Cox回归分析显示，在包含pCR的模型中，非携带者较携带者的复发风险估计值升高但未达统计学显著性（HR 1.73，95% CI 0.79–3.80，p=0.168）；在不包含pCR的模型中，相应估计值为HR 2.04（95% CI 0.93–4.46，p=0.075）。pCR与显著改善的RFS相关（HR 0.24，95% CI 0.14–0.43，p<0.001）。I期疾病患者的复发风险低于III期患者（HR 0.27，95% CI 0.13–0.56，p<0.001）。含铂联合帕博利珠单抗方案与较高的复发风险相关（HR 2.29，95% CI 1.13–4.67，p=0.022），但这一发现可能受适应症混杂和随访时间较短的影响。

BCSS的预测因素：中位随访4.1年期间共发生45例乳腺癌特异性死亡。无论是否调整pCR，gBRCA-PV状态与BCSS的关联均未达统计学显著性（含pCR模型HR 2.34，95% CI 0.67–8.13，p=0.183；不含pCR模型HR 2.30，95% CI 0.67–7.96，p=0.187）。pCR与显著改善的BCSS相关（HR 0.20，95% CI 0.08–0.48，p<0.001）。I期疾病患者的乳腺癌特异性死亡风险显著低于III期患者（HR 0.12，95% CI 0.04–0.38，p<0.001）。

手术时间起点的敏感性分析：以手术日期为时间起点重新计算随访后，pCR对RFS（HR 0.24）和BCSS（HR 0.20）的估计值基本不变，表明结果不受术前阶段纳入的影响。

复发模式：gBRCA-PV携带者中8例（14.3%）发生复发，非携带者中70例（29.5%）发生复发（p=0.021）。基因特异性描述性结果显示，gBRCA1携带者复发率为6.5%，乳腺癌特异性死亡率为2.2%；而gBRCA2携带者复发率为50.0%，乳腺癌特异性死亡率为20.0%。由于gBRCA2携带者数量有限，未进行正式的基因特异性统计分析。

pCR与gBRCA状态的探索性分层分析：在获得pCR的患者中，携带者和非携带者的复发率相近（9.8% vs. 10.6%，p=0.884）。在残留病灶患者中，非携带者的复发率高于携带者（44.4% vs. 26.7%，p=0.196），但未达统计学显著性。携带者较低的粗复发率主要由gBRCA1亚组驱动。

四、讨论与结论

研究讨论部分指出，gBRCA-PV携带者更高的pCR率与既往研究一致，反映了BRCA相关肿瘤固有的化疗敏感性，尤其是对铂类药物的反应。然而，gBRCA-PV状态与长期生存结局的关联仍不确定，有限的复发事件数和宽置信区间限制了统计效力。pCR仍是RFS和BCSS的最强预测因素之一，但pCR并不能完全消除复发风险，提示需要改进pCR后的风险分层策略，如循环肿瘤DNA（ctDNA）检测和残留病灶的分子特征分析。研究还强调，合并分析gBRCA1/2可能掩盖两基因之间的预后异质性，不应将携带者视为预后均优的群体。此外，非携带者更常以晚期疾病就诊，可能反映了gBRCA-PV携带者接受更密集的监测和预防性干预。研究局限性包括回顾性单中心设计、治疗方案随时间演变、随访时间相对较短以及事件数有限等。

研究结论为：在该回顾性队列中，gBRCA-PV携带者TNBC患者在NACT后更有可能达到pCR。gBRCA-PV状态与RFS或BCSS的关联估计不精确，在调整或不调整pCR的模型中均未达到统计学显著性。基因特异性描述性结果提示gBRCA1和gBRCA2携带者之间存在异质性，但gBRCA2携带者数量有限，无法得出明确结论。pCR仍与两种结局密切相关。需要更大规模、更多事件、更长随访和当代治疗数据的研究来阐明gBRCA状态、治疗反应和长期结局之间的关系。