综述：心肌细胞死亡中的铁死亡 - 线粒体串扰：心肌细胞铁死亡放大回路（CFAC）作为一个提出的、可验证的系统框架

《Cardiovascular Toxicology》：Ferroptosis-Mitochondrial Crosstalk in Cardiomyocyte Death: The Cardiomyocyte Ferroptotic Amplification Circuit (CFAC) as a Proposed, Testable Systems Framework

　　

摘要

心力衰竭中的心肌细胞丢失通常归因于凋亡和坏死，然而这两种机制均无法完全解释缺血再灌注损伤、糖尿病心肌病或压力过载性心力衰竭中的代谢特征、不可逆性或细胞丢失规模。铁死亡和线粒体功能障碍各自对心脏损伤有贡献，但它们的机制相互依赖性尚未被正式建模。我们明确将其作为生成假设的模型而非既定机制，提出了心肌细胞铁死亡放大环路（CFAC），其中铁死亡和线粒体功能障碍是相互强化的，而不是平行的。CFAC 包含三个互锁的正反馈环路：一个无机环路（线粒体铁 → Fenton 反应活性氧 → 铁硫簇分解 → 不稳定铁）；一个有机环路（线粒体活性氧 → 磷脂酰乙醇胺多不饱和脂肪酸过氧化 → 电子传递链加合物 → 活性氧）；以及一个假设的蛋白质毒性环路（磷脂氢过氧化物积累 → 假设的亲电性脂质过氧化产物导致 GPX4 失活 → 进一步过氧化物积累）。我们假设，环亲霉素 D 调节的通透性转换标志着终末临界点，在此时膜电位和基质谷胱甘肽的丢失会熄灭残留的 GPX4 活性。该模型预测，部分抑制两个或更多环路可能优于完全阻断一个环路，并定义了一个候选 CFAC 活性心脏表型，这需要前瞻性验证，且既不作为诊断实体也不作为独立的心肌病提出。各个组成部分有已发表的实验工作支持；将它们整合为一个单一的耦合、非线性、阈值依赖的环路是我们的推论，目前尚未得到证实。严格意义上的双稳态（具有滞后回路径的两个稳定状态）是该环路提出的属性，但在任何系统中均未得到证实；因此，该框架在整个文中被描述为提出的非线性阈值模型，而直接测试双稳态的实验在第 8.5 节中规定。因此，该框架相应地陈述为三个安全性递减的嵌套主张，即耦合且阈值依赖的环路、其双稳态且滞后扩展，以及转化表型假设，每个都有其预设的证伪标准，以便负面结果能够识别它结束了哪个主张（第 8.1 节）。因此，我们将 CFAC 呈现为一个可证伪的框架，并规定了确认或驳斥它的实验。

图形摘要

图 1 展示了提出的三个环路、它们的相互耦合以及通透性转换临界点，以及模型的方向性结构：一个假设恢复仍然可能的阈值前区域，跨越假设阈值的单一单向转换，以及一个未绘制或未提出返回路径的阈值后状态。单个分子节点、药理制剂和逐关系证据等级显示在补充图 S1 中