邻苯二甲酸酯与对苯二甲酸酯混合物、心脏代谢危险因素及氧化应激的作用：来自NHANES 2015–2018的证据

《Cardiovascular Toxicology》：Phthalate and Terephthalate Mixtures, Cardiometabolic Risk Factors, and the Role of Oxidative Stress: Evidence from NHANES 2015–2018

　　

邻苯二甲酸酯是一类可能通过氧化应激通路损害葡萄糖和脂质代谢的内分泌干扰化学物质。在本研究中，研究人员分析了NHANES 2015–2018中2,336名美国成年人的数据，评估了15种邻苯二甲酸酯和对苯二甲酸酯代谢物、4项血糖结局和5项血脂结局。研究人员使用多变量加权分位数和(WQS)回归检验邻苯二甲酸酯/对苯二甲酸酯混合物与血糖和血脂结局的负向和正向关联。通过γ-谷氨酰转移酶(GGT)评估氧化应激的中介作用，并在线性回归中加入乘积项(WQS指数*OBS)探讨由饮食和生活方式抗氧化剂与促氧化剂构成的综合评分（即氧化平衡评分，OBS）的效应修饰。以单(2-乙基-5-羟基己基)对苯二甲酸酯为主的邻苯二甲酸酯/对苯二甲酸酯混合物每增加一个十分位，与较高的空腹血糖(1.95；95% CI 0.75, 3.14)、空腹胰岛素(9.10%；6.32%, 11.95%)、HOMA-IR(9.86%；6.86%, 12.94%)和HbA₁c(0.05；0.03, 0.07)相关。邻苯二甲酸酯/对苯二甲酸酯混合物与较低的HDL-C(-0.93；-1.26, -0.60)、LDL-C(-2.28；-3.54, -1.02)和总胆固醇(TC)(-1.89；-2.86, -0.93)相关，并与较高的空腹甘油三酯(2.98%；0.77%, 5.23%)相关。GGT介导了有限数量的关联。在女性中，OBS减弱了邻苯二甲酸酯/对苯二甲酸酯混合物与部分血脂结局（包括HDL-C和TC/HDL-C比值）之间的不良关联。总体而言，在这项横断面研究中，邻苯二甲酸酯/对苯二甲酸酯代谢物混合物的暴露与葡萄糖和脂质代谢标志物紊乱相关。氧化应激可能在这些关联中发挥作用，可能为干预提供靶点，但需纵向和随机试验来证实这些发现。

论文解读

心血管疾病（CVD）是2022年美国超过94万例死亡的原因，其预防和管理涉及控制高血糖和血脂异常等主要危险因素。环境暴露，尤其是内分泌干扰化学物质（EDCs），对这些危险因素的不良影响日益受到关注。邻苯二甲酸酯是一类EDCs，可扰乱葡萄糖和脂质代谢，在人群中与糖尿病、胰岛素抵抗和血脂异常相关。实验证据表明，邻苯二甲酸酯可通过氧化应激途径，损害胰腺β细胞功能和胰岛素信号传导、降低葡萄糖转运蛋白4（Glut₄）表达以及损伤线粒体和DNA，从而影响糖脂代谢。然而，现有流行病学证据存在矛盾，样本多局限于特定地理区域且主要评估单个代谢物，未纳入邻苯二甲酸酯的替代增塑剂（如对苯二甲酸酯）。此外，尽管已有研究表明抗氧化剂（如吡咯喹啉醌、维生素C和E）可减轻邻苯二甲酸酯的氧化应激相关效应，但代表饮食和生活方式抗氧化/促氧化总暴露的氧化平衡评分（OBS）能否削弱邻苯二甲酸酯暴露的心脏代谢不良影响尚未被探索。

为此，研究人员利用美国国家健康与营养调查（NHANES）2015–2018年的数据，纳入2,336名成年人，采用混合物暴露方法，系统评估了15种邻苯二甲酸酯和对苯二甲酸酯代谢物与4项血糖指标（空腹血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗稳态模型评估[HOMA-IR]、糖化血红蛋白[HbA₁c]）及5项血脂指标（高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]、低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]、总胆固醇[TC]、TC/HDL-C比值、空腹甘油三酯[TG]）的关联，并探讨了氧化应激的中介作用和OBS的效应修饰作用。研究结果显示，邻苯二甲酸酯/对苯二甲酸酯混合物暴露与血糖升高和血脂异常相关，且血清γ-谷氨酰转移酶（GGT）介导了部分关联，OBS在女性中对部分血脂结局具有保护作用。该研究发表于《Cardiovascular Toxicology》。

在技术方法上，研究人员使用多变量加权分位数和（WQS）回归评估混合物暴露的整体效应及各代谢物的相对权重，并通过置换检验获得有效p值；以血清GGT作为氧化应激生物标志物，采用中介分析（1,000次bootstrap）估计平均因果中介效应；通过在线性回归中引入WQS指数×OBS乘积项评估效应修饰。样本源于NHANES 2015–2018全国代表性调查，共2,336名成年人。补充分析包括单个代谢物线性回归、敏感性分析及广义加性模型（GAM）中介分析。

参与者特征：2,336名合格参与者中，女性占49.2%，平均年龄47.9岁，以非西班牙裔白人（65.4%）为主，多数具有高中以上学历（64.7%）。血糖和血脂水平大多处于非糖尿病/胰岛素抵抗及非血脂异常范围。血清GGT中位数为20.0 U/L，OBS平均为22.1分。

邻苯二甲酸酯和对苯二甲酸酯暴露：15种代谢物中，检出率从70.8%（MHBP）至99.9%（MECPTP）；经协变量校正后，尿代谢物浓度以MEP最高（几何均数31.5 ng/mL），MHBP最低（0.8 ng/mL）。

混合物与心脏代谢危险因素的关联：在全体参与者中，邻苯二甲酸酯/对苯二甲酸酯混合物每增加一个十分位，空腹血糖升高1.95 mg/dL（95%CI:0.75–3.14），空腹胰岛素升高9.10%（6.32%–11.95%），HOMA-IR升高9.86%（6.86%–12.94%），HbA₁c升高0.05（0.03–0.07）。混合物中权重最高的是单(2-乙基-5-羟基己基)对苯二甲酸酯（MEHHTP），此外一些低分子量代谢物（如MEP、MiBP）和部分DEHP代谢物也占较高权重。性别分层后，空腹胰岛素和HOMA-IR的关联在女性中