内皮细胞胸苷磷酸化酶缺陷与体外肠神经元网络结构和功能改变相关

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Endothelial Thymidine Phosphorylase Deficiency is Associated with Altered Enteric Neuronal Network Structure and Function In Vitro

　　

摘要

肠神经系统（ENS）调控着胃肠（GI）的关键过程，如蠕动、吸收和分泌。与任何高能量需求的组织一样，ENS依赖协调良好的血管网络来维持结构完整性和正常功能。神经血管交互作用的紊乱被认为可能与严重的蠕动障碍有关，包括慢性肠假性梗阻（CIPO）。胸苷磷酸化酶（TP）主要在内皮细胞中表达，在血管生成和血管稳态中发挥作用，且TP水平降低与遗传性和特发性CIPO中的肠神经元丢失相关。为检验内皮细胞TP降低是否足以干扰肠神经元功能，我们将原代ENS来源的细胞暴露于TP沉默内皮细胞的条件培养基中。该处理与时间依赖性的神经突起网络重塑及非神经元细胞群体的变化相关，包括胶质细胞扩增的趋势和成纤维细胞数量增加，而神经元数量未受影响。然而，神经元表现出形态学和分子学改变，包括神经元肿胀和神经元型一氧化氮合酶表达增加。微电极阵列记录显示双相性功能反应，急性期表现为兴奋性增高，随后出现明显的活动降低及对乙酰胆碱刺激的应答减弱。初步细胞因子阵列分析显示，与各自对照相比，TP沉默内皮细胞的条件培养基中存在轻度的促炎性偏移，而在暴露于TP沉默条件培养基的ENS来源细胞中则呈现更广泛的促炎介质谱。总体而言，这些发现表明，内皮细胞TP耗竭与体外ENS网络组织结构和功能的改变相关，支持进一步研究血管来源的TP水平在ENS稳态中的作用。

图形摘要

TP沉默内皮细胞的条件培养基诱导原代ENS来源培养物发生结构、细胞和功能性改变，支持内皮细胞TP在肠神经-胶质稳态中可能发挥作用的观点。图片由Biorender.com制作。

肠神经系统（ENS）调控着胃肠（GI）的关键过程，如蠕动、吸收和分泌。与任何高能量需求的组织一样，ENS依赖协调良好的血管网络来维持结构完整性和正常功能。神经血管交互作用的紊乱被认为可能与严重的蠕动障碍有关，包括慢性肠假性梗阻（CIPO）。胸苷磷酸化酶（TP）主要在内皮细胞中表达，在血管生成和血管稳态中发挥作用，且TP水平降低与遗传性和特发性CIPO中的肠神经元丢失相关。为检验内皮细胞TP降低是否足以干扰肠神经元功能，我们将原代ENS来源的细胞暴露于TP沉默内皮细胞的条件培养基中。该处理与时间依赖性的神经突起网络重塑及非神经元细胞群体的变化相关，包括胶质细胞扩增的趋势和成纤维细胞数量增加，而神经元数量未受影响。然而，神经元表现出形态学和分子学改变，包括神经元肿胀和神经元型一氧化氮合酶表达增加。微电极阵列记录显示双相性功能反应，急性期表现为兴奋性增高，随后出现明显的活动降低及对乙酰胆碱刺激的应答减弱。初步细胞因子阵列分析显示，与各自对照相比，TP沉默内皮细胞的条件培养基中存在轻度的促炎性偏移，而在暴露于TP沉默条件培养基的ENS来源细胞中则呈现更广泛的促炎介质谱。总体而言，这些发现表明，内皮细胞TP耗竭与体外ENS网络组织结构和功能的改变相关，支持进一步研究血管来源的TP水平在ENS稳态中的作用。

图形摘要

TP沉默内皮细胞的条件培养基诱导原代ENS来源培养物发生结构、细胞和功能性改变，支持内皮细胞TP在肠神经-胶质稳态中可能发挥作用的观点。图片由Biorender.com制作。