综述：组织驻留巨噬细胞：连接感染中的生理学与炎症

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Tissue-Resident Macrophages: Linking Physiology and Inflammation in Infection

　　

巨噬细胞存在于身体的每个组织中，其重要性远超病原体清除。发育研究表明，许多巨噬细胞群体起源于胚胎发生期间，通过自我更新持续存在，并采用由其组织环境所决定的转录和功能程序。这些组织驻留巨噬细胞（TRMs）嵌入器官生理学中，调节诸如心脏传导、塑造突触回路、回收铁、维持上皮屏障以及协调修复等功能。感染期间，TRMs连接神经、代谢和结构回路；因此，炎症激活可在病原体清除后长期改变器官功能。研究人员提出，TRMs作为免疫的生理整合器，将局部环境线索转化为受其组织需求约束的免疫应答。本综述检视了跨关联生理系统的巨噬细胞群体，包括心-脑轴、脾-肝网络和屏障组织。在这些环境中，发育起源、生态位衍生信号和代谢编程决定巨噬细胞如何应对感染，以及它们是否维持或破坏组织稳态。此外，研究人员讨论了炎症应激期间驻留身份的丧失如何导致慢性病理和感染后遗症，以及新兴治疗策略如何旨在恢复组织特异性巨噬细胞程序。通过将免疫置于器官生理学框架中，研究人员提供了一个概念模型，用于理解感染如何通过驻留巨噬细胞重塑组织功能，以及靶向这些细胞如何预防长期损伤。

引言

组织驻留巨噬细胞（TRMs）起源于胚胎发育，通过自我更新维持，并受组织微环境“教育”获得特异性转录与功能程序。它们不仅参与病原体清除，还调控心脏传导、突触修剪、铁回收、上皮屏障维持与修复。感染时，炎性激活可打破稳态，导致长期器官功能改变。其生物学受三个原则支配：发育印记、生态位教育、依赖起源的替换易感性。本文围绕三条相互关联的生理轴展开：心脏-大脑神经免疫轴、肝-脾代谢免疫轴和屏障组织轴。

检索策略与筛选标准

作者通过PubMed、Scopus和Google Scholar检索至2026年的文献，使用“组织驻留巨噬细胞”“巨噬细胞发育”“神经免疫交互”“铁代谢”“屏障组织”等关键词，并优先纳入采用谱系追踪、单细胞转录组或特异性基因耗竭模型的研究。

心脏-大脑轴：神经免疫整合

心脏巨噬细胞：节律与修复

心脏驻留巨噬细胞表达CCR2^-，通过connexin-43缝隙连接与心肌细胞电耦合，影响房室传导，并清除受损线粒体。感染克氏锥虫或布鲁氏锥虫时，CCR2⁺单核细胞来源巨噬细胞大量浸润，经TGF-β、MMP2/MMP9和PARP1促进纤维化与心肌病。

中枢神经系统驻留巨噬细胞：小胶质细胞与边界相关巨噬细胞

中枢神经系统（CNS）含实质小胶质细胞和边界相关巨噬细胞（BAMs）。小胶质细胞通过补体介导突触修剪，维持神经回路。感染或损伤时，小胶质细胞转为疾病相关表型（DAM），下调稳态基因，上调脂质代谢和炎症通路。BAMs位于脑膜、血管周及脉络丛，最先接触血源性病原体。

连接大脑与心脏：双向神经免疫回路

心脏应激经交感输出激活脑协调免疫应答，CNS感染也可引发心脏功能障碍。迷走神经刺激和β受体阻滞剂可调节巨噬细胞活化，保护心脏。神经肽如皮质抑素等具有心脏保护潜力。

脾脏与肝脏巨噬细胞：铁代谢与全身病原体控制

脾脏巨噬细胞：过滤与铁回收

红髓巨噬细胞（RPMs）通过CD47-SIRPα及磷脂酰丝氨酸信号识别衰老红细胞，经血红素加氧酶-1（HO-1）回收铁。炎症或疟疾时，单核细胞补充RPMs以应对吞噬需求。边缘区巨噬细胞（MZMs）和金属嗜细胞巨噬细胞（MMMs）捕获血源性病原体，其中MZMs表达MARCO和SIGN-R1，MMMs表达CD169。

库普弗细胞：肝脏的过滤系统

库普弗细胞（KCs）位于肝窦，表达CLEC4F和CRIg，过滤门静脉血，并通过ID3、LXR-α和SPI-C维持身份。它们呈现耐受性程序，产生IL-10。疟疾中KCs摄取疟色素后发生铁死亡，导致耗竭和继发感染易感性。肝-脾轴通过hepcidin和ferroportin协调全身铁稳态与抗菌防御。

屏障组织巨噬细胞：持续暴露与选择性应答

肺泡巨噬细胞：气道哨兵

肺泡巨噬细胞（AMs）依赖GM-CSF和PPAR-γ维持身份，负责表面活性物质周转。流感感染后，胚胎AMs坏死，Ly6C^high单核细胞来源AMs（Mo-AMs）补充，但功能不完全等效。间质巨噬细胞（IMs）分LYVE1^highMHC-II^low和LYVE1^lowMHC-II^high亚群，后者感染时扩增并呈递抗原。

肠道巨噬细胞：微生物世界中的黏膜和平卫士

肠道黏膜含TIM4⁺CD163⁺CD4⁺长寿驻留巨噬细胞及上皮下短寿命单核细胞来源巨噬细胞。芳香烃受体（AhR）信号抑制炎症。肌层巨噬细胞与肠神经元通过CSF-1和BMP2互作调节蠕动，感染时β2-肾上腺素受体激活保护神经元。

皮肤巨噬细胞：真皮防御者与伤口愈合者

朗格汉斯细胞（LCs）依赖TGF-β和IL-34，迁移至淋巴结启动Th17应答。真皮巨噬细胞（DMs）含胎源和单核细胞来源亚群，参与伤口愈合。感染如金黄色葡萄球菌或利什曼原虫可破坏修复程序，导致纤维化或慢性溃疡。

针对组织驻留巨噬细胞的治疗方法：策略与展望

靶向募集轴

抑制CCL2-CCR2可减少炎症单核细胞浸润，保护驻留生态位；增强CX3CL1-CX3CR1信号支持驻留细胞生存。

代谢重编程（宿主导向疗法）

二甲双胍激活AMPK，增强巨噬细胞杀菌能力，在结核和克氏锥虫感染中减轻炎症损伤。PPAR-γ激动剂维持肺泡巨噬细胞功能。

铁靶向治疗与纳米颗粒递送系统

去铁酮螯合细胞内铁，限制Fenton反应和铁死亡，在疟疾、脓毒症中保护巨噬细胞。氧化铁纳米颗粒（IONPs）作为“特洛伊木马”递送药物。

嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）

CAR-M工程化表达合成受体，可靶向病原体或肿瘤，在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）模型中促进吞噬和清除。

临床试验

MATCH试验评估自体巨噬细胞疗法治疗肝硬化，显示可接受安全性。ImmunoSep试验通过铁蛋白和HLA-DR分层脓毒症患者，分别使用anakinra（IL-1受体阻断）或IFN-γ逆转免疫麻痹。

结论

TRMs将免疫监视与器官生理需求相结合。感染通过炎性重编程或单核细胞替代破坏驻留身份，导致长期器官功能障碍。未来研究需明确维持驻留身份的分子信号，以开发宿主导向策略，预防感染后遗症。