Shoutai Wan对复发性自发流产的防治机制：通过ERβ-ANGPT2信号轴调控蜕膜血管重塑

《Functional & Integrative Genomics》：Mechanism of Shoutai Wan against recurrent spontaneous abortion: regulation of decidual vascular remodeling via ERβ-ANGPT2 signaling axis

　　

摘要

补胎丸（STW）是一种经典的中医方剂，主要用于滋补肾脏和预防流产，在复发性自然流产（RSA）的临床治疗中得到了广泛应用。越来越多的临床证据支持其能够在降低流产率和改善妊娠结局方面的效果。然而，补胎丸通过何种分子机制来改善原因不明的RSA患者的蜕膜血管重构问题仍尚未得到充分探讨。临床研究发现，RSA患者的蜕膜组织中ERβ和ANGPT2的表达水平以及血清中的雌二醇、ANGPT2和VEGFA水平均显著下降，同时蜕膜微血管密度也有所降低。此外，ERβ的表达与ANGPT2和微血管密度呈正相关。在体内实验中，补胎丸能够剂量依赖性地减少RSA小鼠的胚胎丢失，修复受损的蜕膜-胎盘界面结构，并改善血管成熟度、结构稳定性以及内皮细胞与周细胞的超微结构连接。从机制上看，补胎丸通过上调ERβ的表达发挥作用。我们发现ERβ能够结合到ANGPT2的启动子上，从而促进ANGPT2的转录上调，进而激活Tie2信号通路及下游的PI3K/AKT通路，增加一氧化氮（NO）和血管内皮生长因子（VEGFA）的分泌。体外实验表明，缺氧会抑制滋养层来源的间充质干细胞（mDSCs）中ERβ的核定位和ANGPT2的分泌，而含有补胎丸的血清可以逆转这些异常现象。ERβ基因敲低会削弱mDSCs的促血管生成能力，但这种效应可以通过外源性ANGPT2补充得到部分恢复。网络药理学分析显示，补胎丸的作用靶点主要涉及PI3K-Akt信号通路、雌激素通路、VEGFA通路以及与血管生成相关的通路。转录组基因表达分析（GSEA）进一步证实，在RSA模型中血管生成和PI3K-Akt信号通路的基因表达显著下调，而补胎丸治疗能够显著恢复这些异常的转录特征。