父母长寿与多基因长寿评分在70岁人群随访六年中与衰老相关因素的关系：哥德堡H70出生队列研究

《GeroScience》：Parental longevity and polygenic longevity scores in relation to ageing-related factors in a population of 70-year-olds followed over six years: The Gothenburg H70 Birth Cohort Study

　　

随着社会老龄化，需要更深入地理解与长寿相关的衰老相关因素。因此，研究人员调查了可能的寿命因素（社会、医学和生物学）与父母长寿（parental longevity，PL）和多基因长寿评分（polygenic longevity scores，PGLSs）之间的关系。研究人员检查了2014-2016年瑞典基于人群的哥德堡H70出生队列研究中的1126名70岁老年人（应答率72%），并于2019-2022年进行随访（应答率77.6%）。综合检查包括自我报告的父母年龄、社会经济因素、心理、心血管和神经健康、人体测量学、实验室数据以及基因分型，以构建两个连续的PGLSs变量（含和不含APOE位点）。PL组被分类为：如果父母双方均存活至85岁则为高PL（17.2%）；如果父母一方存活则为中PL（43.3%）；如果父母双方均未存活至85岁则为低PL（39.4%）。较高的PL和较高的PGLSs与较少的高血压、较高的教育水平、较好的童年和当前社会经济状况相关。此外，较高的PL与较高的简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、较低的体质指数（body mass index，BMI）、同型半胱氨酸和炎症标志物（白细胞介素-6〔interleukin-6，IL-6〕、C反应蛋白〔C-reactive protein，CRP〕）水平以及较少的吸烟相关，而较高的PGLSs与较少的心肌梗死相关。在随访中，高PL与血浆磷酸化tau 217（phosphorylated-tau 217，pTau²¹⁷）的增加较少相关。PGLSs主要与社会经济和心血管因素相关，而父母长寿的个体还具有其他长寿特征，如较少的炎症、同型半胱氨酸和痴呆标志物。PL可能是生物衰老的替代指标，并可在预防背景下用作衰老相关疾病的筛查。

随着全球人口老龄化进程加速，深入理解影响长寿的衰老相关因素成为老年医学研究的重要课题。长寿受遗传因素和环境因素共同影响，父母寿命（parental longevity，PL）作为遗传性的直观代理指标，已被证实与后代多种疾病风险和生存优势相关；而多基因长寿评分（polygenic longevity scores，PGLSs）则通过汇总长寿相关遗传变异，从基因组层面衡量长寿遗传倾向。既往研究虽已分别探讨PL或PGLSs与部分健康指标的关系，但缺乏在同一人群中对两者进行全面比较，且对童年社会经济状况、炎症标志物、神经退行性标志物（如血浆磷酸化tau 217，pTau²¹⁷）及心肌梗死等结局的探讨尚属空白。为此，研究人员基于瑞典哥德堡H70出生队列，系统评估PL和PGLSs与广泛社会、医学及生物学因素的关联，并探讨其预测衰老相关表型的潜力。该研究发表在《GeroScience》。

本研究的样本来源于瑞典哥德堡H70出生队列，于2014-2016年纳入1126名70岁老年人（应答率72%），并于2019-2022年完成随访（应答率77.6%，平均随访6.02年）。研究人员通过结构化问卷收集父母年龄、教育程度、童年及当前家庭经济状况、生活方式等信息；通过临床检查获取人体测量学与血压数据；采用标准化实验室方法检测血脂、血糖、同型半胱氨酸、炎症因子及神经退行性标志物；利用NeuroChip基因分型数据，基于Deelen等人发表的GWAS汇总统计量，采用多基因风险评分连续收缩（PRS-CS）方法构建含与不含APOE位点的两个PGLSs。统计方法采用线性或逻辑回归模型，调整性别、年龄及前十个主成分，并开展敏感性分析与性别交互作用检验。

**基线特征**：1126名参与者中，高PL（父母双方均存活至85岁）占17.2%，中PL（一方存活至85岁）占43.3%，低PL（双方均未存活至85岁）占39.4%。性别分层分析显示，男性参与者的父母年龄较高，教育年限更长，当前收入更高，但高血压、糖尿病、心房颤动和心肌梗死患病率也更高，提示PL相关分析需要考虑性别差异。

**PL与长寿指标的关联（70岁）**：与低PL组相比，高PL组参与者具有更长的教育年限、更高的MMSE评分、更好的童年家庭经济状况、更高的当前家庭总收入，同时总胆固醇、HDL-c和LDL-c水平更高，而BMI、同型半胱氨酸、IL-6和CRP水平更低，当前吸烟率和高血压患病率也更低。中PL组在部分指标（如教育年限、MMSE评分、总胆固醇、同型半胱氨酸和当前吸烟状态）上也表现出类似但较弱的关联，提示PL对健康表型的影响存在剂量效应。

**PGLSs与长寿指标的关联（70岁）**：较高的PGLSs（无论是含APOE位点还是非APOE位点）均与更长的教育年限、更高的当前家庭收入和更少的心肌梗死相关。含APOE位点的PGLSs还与较低的高血压患病率相关，不含APOE位点的PGLSs则与更好的童年家庭经济状况相关。这些结果支持遗传长寿评分与社会经济和心血管健康指标的关联。

**PL与PGLSs的关联**：研究未发现PL分组与PGLSs之间存在显著关联，也未发现父母平均年龄、父亲年龄或母亲年龄与PGLSs的相关性。这一结果提示，PL所反映的家族长寿信息与当前基于GWAS的多基因评分可能捕捉了不同的生物学维度，或当前PGLSs对长寿表型的遗传架构覆盖仍不充分。

**PL与随访期间指标变化的关联**：在6年随访中，高PL组参与者血浆pTau²¹⁷水平的升幅显著低于低PL组，提示父母长寿者可能具有更缓慢的阿尔茨海默病相关病理积累过程。PGLSs与随访期间各指标变化均未发现显著关联。

讨论部分指出，PL相较于PGLSs覆盖了更广泛的长寿相关因素，除社会经济和心血管因素外，还涉及炎症、同型半胱氨酸、血脂谱及痴呆标志物，表明PL可能更全面地反映生物衰老过程。研究还讨论了几种可能机制，如慢性低度炎症在衰老加速中的作用、胆固醇悖论（高龄者较高胆固醇可能与较低死亡率相关）以及早年社会经济地位对健康老龄化的长期影响。局限性方面，父母年龄依赖自我报告且未经验证，研究样本为种族同质的70岁人群，且存在选择性生存偏倚的可能；但研究人员强调分析均基于先验假设，并报告了多重比较校正结果以供读者判断。研究结论翻译如下：总之，PGLSs主要与更好的童年和当前社会经济状况及心血管因素相关，而PL除此之外还与炎症、同型半胱氨酸、血脂谱和痴呆标志物等衰老相关因素相关。因此，PL似乎与长寿的各个方面均有关联。研究结果表明，PL可用作年龄相关疾病的筛查指标，并可能对疾病预防具有重要意义。