《The Cerebellum》：Motor Improvements Following Non-Invasive Brain Stimulation with kTMP: A Case Study of Cerebellar Stroke
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小脑性共济失调会导致平衡、步态和认知功能出现严重损害，且目前尚无确立有效的治疗方法。千赫兹经颅磁扰动(kilohertz transcranial magnetic perturbation, kTMP)是一种新型阈下非侵入性脑刺激(non-invasive
小脑性共济失调会导致平衡、步态和认知功能出现严重损害，且目前尚无确立有效的治疗方法。千赫兹经颅磁扰动(kilohertz transcranial magnetic perturbation, kTMP)是一种新型阈下非侵入性脑刺激(non-invasive brain stimulation, NIBS)方法，能够向小脑皮层传递强效的阈下电场而不引起不适。研究人员报告了一例78岁出血性卒中后小脑性共济失调患者的病例，该患者接受了靶向蚓部和旁蚓部小脑区域的振幅调制kTMP(amplitude-modulated kTMP, AM-kTMP)治疗。研究设计包括一个开放标签阶段，随后进行固定序列的假刺激-主动刺激比较。作为NIBS-训练方案的一部分，主动AM-kTMP在共济失调临床量表上产生了改善，同时步态稳定性增强，且无设备相关不良事件，代表了一种有前景的小脑疾病NIBS干预方法。
小脑性共济失调（cerebellar ataxia, CA）的治疗是临床上面临的重大挑战。目前仅有单一药物获FDA批准用于治疗共济失调，现有证据表明其疗效有限，且可能因严重的副作用而被抵消。侵入性深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）已被用于治疗CA及其他与小脑功能相关的运动障碍，植入部位或位于小脑，或位于接收小脑深部核团输入的丘脑核团。然而，DBS具有显著的手术风险，且可能难以大规模应用。
由于缺乏确立的治疗方法，非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）作为CA治疗手段的潜力受到广泛关注。例如，脊髓小脑性共济失调3型患者在接受为期2周的重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）方案后，标准共济失调评分量表改善约15%。在采用经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）作为NIBS干预的研究中也观察到了改善。然而，也有研究报告NIBS干预后无可测量的变化。
当前NIBS方法在靶向小脑时存在固有局限性。电感应方法如tDCS在脑中只能诱导较小的阈下电场。当靶向小脑等更深部结构时，这一挑战更为突出，平均电场强度约为0.3–0.4 V/m。虽然TMS可达到阈上强度，但TMS波形为固定形状的短脉冲（可重复），导致刺激为宽带且不可灵活调整。此外，TMS应用于小脑时可能因颈部肌肉收缩而难以耐受。
鉴于上述局限性，研究人员开发了一种新的NIBS方法——千赫兹经颅磁扰动（kilohertz transcranial magnetic perturbation, kTMP），利用高电流放大器驱动置于头皮上的线圈。功率限制要求系统在千赫兹范围内工作。通过利用磁感应，kTMP诱导的阈下电场显著强于传统经颅电刺激；当前的kTMP系统在皮层表面最高可达10 V/m，在小脑皮层可达6 V/m。载波频率的振幅调制（amplitude modulation, AM）可针对特定生理频率进行定制。
针对人类和非人类模型的研究均表明，神经元对阈下千赫兹刺激有反应。在涉及健康年轻成人的研究中，研究人员已证明，初级运动皮层（M1）上的非调制kTMP可增加兴奋性长达40分钟。在针对健康年轻成人的先导研究中，β频段AM-kTMP削弱了运动技能学习，而3 Hz AM-kTMP结合运动疗法可改善慢性卒中患者的上肢功能。在涉及143名健康成人和慢性卒中患者的433次session中，针对不同脑靶点的kTMP被证明是安全、耐受性良好且感知上与假刺激不可区分，没有记录到设备相关不良事件或异常肌肉激活。
此处研究人员报告了kTMP作为小脑性共济失调干预措施的首次应用。
病例报告
患者介绍与基线情况
患者为78岁女性，有高血压和高脂血症病史，于2021年发生自发性局灶性小脑出血（无血管畸形或动脉瘤证据）。结构MRI显示双侧、中线病变集中于小脑蚓部，延伸至右侧小脑半球和右侧小脑深部核团内侧。研究开始时，即出血后3年零2个月，患者呈现慢性共济失调，主要影响姿势控制和步态，使用助行器辅助行走维持稳定。国际协作共济失调评定量表（International Cooperative Ataxia Rating Scale, ICARS）基线评分为38/100，其中姿势和步态障碍亚量表评分为18/34，运动功能、言语和眼球运动亚量表评分分别为17/52、3/8和0/6。Berg平衡量表（Berg Balance Scale, BBS）评分为28/56，符合中度平衡障碍和高跌倒风险。使用小脑认知情感综合征（Cerebellar Cognitive Affective Syndrome, CCAS）量表进行的认知筛查基线评分为84/120。一项任务低于截止值（类别转换），符合可能CCAS的标准。言语流畅性评分也相对于测试上限显著降低。在整个研究期间，患者的处方药物、合并疾病和助行器使用情况均保持不变。研究期间她还继续每周一次的常规物理治疗。
NIBS参数
kTMP系统配置为主动刺激状态，使用3.5 kHz载波信号，以3 Hz进行振幅调制，该值是基于先前研究显示此低频范围的刺激促进区域间通讯而选择的。基于模板头模型，放大器电流被设置为在小脑皮层最浅表部分产生约6 V/m的电场。该值先前已被证明在健康年轻成人小脑靶向队列中耐受性良好，感官评分与假刺激无差异。虽然kTMP系统能产生更强的电场，但将强度限制在约6 V/m确保了实验期间线圈温度变化可忽略不计。线圈放置在枕外隆凸下方2 cm、右侧1 cm处，以靶向与步态和平衡相关的中线区域以及与语言功能相关的右侧Crus I/II。虽然电场与病变区域重叠，但也延伸至完整的旁蚓部和Crus I/II组织。刺激以4个5分钟模块进行，共20分钟。刺激期间，参与者执行言语流畅性任务，在1分钟内说出指定类别（如职业）或语音类别（如字母“F”）的示例，每个5分钟刺激模块约完成4个类别。由于平衡训练期间无法维持线圈位置，模块之间进行了辅助行走和支撑下单腿站立。
研究设计
该病例研究包括两个阶段。第一阶段是开放标签先导研究，连续五天进行主动AM-kTMP。第一阶段进行了三次评估：刺激周前17天（基线）——刺激周后的星期一（最后一次session后三天）以及8周无干预休息后。评估包括ICARS、BBS、CCAS-S以及通过胸骨安装的惯性测量单元（inertial measurement unit, IMU）获得的步态和姿势稳定运动学测量，该设备可从躯干加速度量化时空步态和平衡参数。为量化步态，根据相关研究所述流程识别足跟触地和足尖离地事件，并计算步幅时间变异性。站立期间（双足并拢、睁眼、10秒记录）的内外侧摇摆被量化为沿躯干轴的平均加速度幅度，取左右运动的平均值。为减少练习效应，各次评估使用不同版本的CCAS-S，语义和语音流畅性类别各时间点均不同，且与刺激session中使用的类别不同。
第三次评估一周后，患者进入第二阶段，即固定序列假刺激-主动刺激阶段。此阶段共持续三周：一周假刺激（E-field = 0 V/m），一周休息，然后是一周主动AM-kTMP。每周刺激后的星期一进行评估。鉴于病例研究设计，研究人员选择先进行假刺激session，以尽量减少若患者从主动刺激中获益可能出现的饱和效应。在整个过程中维持相同的行为方案，包括刺激期间的流畅性任务和模块之间的步态/平衡训练。
第一阶段中患者和实验人员均未设盲。第二阶段采用双盲设计，包括实施和评分ICARS/BBS量表的实验人员。每次主动kTMP或假刺激session后，患者对感觉、不适、疼痛和肌肉抽搐进行0-10评分（0=无，10=极重）。所有session所有指标评分均为0。患者试验后报告提示第二阶段期间盲法得以维持。
结果
运动与运动学结果
非盲开放标签第一阶段后，患者表现出显著的运动改善。ICARS总分降至30，较基线改善8分，且改善集中在姿势和步态障碍亚量表。7个项目中有5项改善，主要由身体摇摆减少和步态速度提高驱动。运动功能、言语和眼球运动亚量表无变化。同样，BBS评分提高至34，第一阶段后获得6分提升。
运动学测量证实了这些临床改善。第一阶段的步幅时间变异性显著降低，与更规律、时间上更稳定的步态模式一致。双足并拢、睁眼站立时的内外侧姿势摇摆（以沿x轴的躯干加速度测量）在主动AM-kTMP后也降低。
除步幅变异性外，这些改善在阶段1和阶段2之间的8周间隔内基本维持。第二阶段假刺激周后临床测量变化极小。第二周主动AM-kTMP将ICARS评分恢复到第一阶段后水平（30/100），并在BBS上产生进一步改善，使总分较基线提高10分（38/56）。步幅变异性在主动而非假刺激后同样改善。自第一阶段以来已显著减少的姿势摇摆在整个第二阶段保持较低水平，假刺激或主动刺激后均无有意义的变化。试验结束时，患者和照护者还报告了日常功能的轶事性改善（如穿衣独立性提高和居家活动能力改善）。
认知结果
患者在试验过程中认知测量也有所改善。CCAS总分在全部评估时间点逐步提高，第一阶段后增加6分（84→90），至试验结束时总增益达29分（113/120）。到最终评估时，患者的诊断分类从基线时的“可能CCAS”过渡为“无CCAS”。值得注意的是，主动和假刺激后均观察到改善。因此，练习效应不能被排除为整体评分轨迹的一个因素，甚至可能是唯一因素。
虽然病例研究无法控制类别和字母特异性效应，但CCAS中的语义流畅性数据指向AM-kTMP更特异的益处。字数输出在第一阶段后大幅增加（17至26词），随后在8周休息期间下降，第二阶段假刺激后进一步下降，使表现回到基线水平。第二次主动刺激块后患者表现出显著改善（23词）。值得注意的是，这一改善并非由初始语义爆发（0-15秒，基线=9词，主动第二阶段=9词）驱动，而是因为在1分钟时间段较具挑战性的后期阶段更好的词汇检索（15-60秒，基线=8词，主动第二阶段=14词），提示AM-kTMP促进了认知需求增加下的持续语义检索。
讨论
此处报告的发现提供了初步证据，表明AM-kTMP作为联合刺激与训练方案的一部分，可在步态和平衡方面产生临床有意义的改善，运动学测量为临床改善提供了客观佐证。本病例研究单周刺激后姿势控制和步态ICARS改善8分，优于一项针对44名SCA3患者的假刺激对照试验中报告的连续15天rTMS后平均5分的改善。虽然第一阶段的改善是在未设盲、无假刺激对照的情况下获得的，但第二阶段实施的固定序列假刺激-主动刺激比较提供了证据，表明观察到的获益特异于训练与AM-kTMP刺激结合时。具体而言，尽管行为方案相同，假刺激后运动指标无变化，但随后一周的主动治疗后再次改善。此外，这些效应反映自发恢复或非特异性试验相关因素的可能性因患者病情的慢性特征而降低，因为所有测试均在出血后三年进行。
在认知方面，患者CCAS量表评分在试验期间持续改善。研究人员对此持谨慎态度，不愿将其归因于AM-kTMP刺激，理由是第一阶段刺激结束至第二阶段主动刺激开始之间观察到了显著改善；患者可能从CCAS重复测试中获益，尽管每次评估使用了不同版本的测试。患者CCAS语义流畅性成分的表现指向AM-kTMP更特异的益处。此处改善仅限于主动刺激后的评估。虽然由于小脑深度，靶向小脑时线圈位置灵活性有限，但诱导的电场延伸到了右侧Crus I/II，即与流畅性障碍相关的区域。研究人员指出，关于流畅性变化特异性的任何主张均为事后解释，仅是更广泛认知测量集中的一个。因此，该发现应被视为产生假设而非验证性的。
本研究存在明显局限性，包括单病例设计、第一阶段患者未设盲，以及第二阶段固定的假刺激在主动刺激之前的顺序。这些因素限制了对顺序效应的控制和治疗特异性主张。测试仅限于一名小脑卒中患者，该疾病的自然临床病程不涉及退行性小脑疾病典型的进行性衰退。在机制上，研究人员无法对观察到的益处的来源做出推断；未来涉及神经生理学结果测量的研究对于确认小脑回路参与非常重要。
尽管如此，这些结果推动了在更大队列中进行未来测试，尤其是在遗传性脊髓小脑共济失调中，治疗需求尤为迫切。AM-kTMP能够以可耐受的方式向小脑传递强效的阈下频率特异性刺激，使其成为长期以来缺乏有效治疗手段疾病的、可扩展非侵入性治疗方法的有前景候选方案。
