儿童与青少年原发性免疫性血小板减少症患者血清铜和锌水平的研究

《Egyptian Pediatric Association Gazette》：Serum copper and zinc status in children & adolescents with primary immune thrombocytopenia

　　

背景：原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是一种以出血和血小板减少为特征的自身免疫性血液疾病。铜和锌等微量营养素缺乏被认为与该病的发病机制有关。 目的：评估儿童ITP患者的血清铜和锌水平，并探讨其对疾病严重程度、慢性化及治疗反应的潜在影响。 方法：本研究纳入74名ITP患儿及青少年（年龄2–18岁），其中16%为持续性ITP，84%为慢性ITP，中位病程为2年。研究人员采集临床病史并进行体格检查，采用原子吸收分光光度法（atomic absorption spectrophotometry, AAS）测定血清锌和铜浓度。 结果：锌缺乏的发生率为50%（n = 37）。锌缺乏组与锌正常组在人口学及临床参数方面无显著差异（p > 0.05）。然而，锌缺乏患者的血小板计数有降低趋势。锌正常组中停止治疗的患者比例高于锌缺乏组，差异具有边缘显著性（25% vs. 5%；p = 0.06）。锌缺乏患者中亚正常铜水平更为常见（16.2% vs. 2.7%；p = 0.1）。总体而言，血清锌水平与人口学或临床变量无相关性。铜缺乏检出率为9.5%（n = 7），铜缺乏组与铜正常组之间无显著差异（p > 0.05）。 结论：儿童ITP患者中锌缺乏较铜缺乏更为常见。然而，锌和铜水平均未显示出与临床或人口学参数的显著相关性，提示这些缺乏可能属于非特异性发现，而非疾病结局的决定因素。

论文解读：儿童与青少年原发性免疫性血小板减少症患者血清铜和锌水平研究

一、研究背景与意义

原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以孤立性血小板减少（血小板计数低于100 × 10?/L）和出血风险增加为特征。诊断需排除其他导致血小板减少的原因，并结合临床评估和实验室检查。多数儿童病例呈急性、自限性病程，但约20%–25%可进展为持续超过12个月的慢性形式。慢性ITP患者可能反复出血、生活质量下降，并对糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）等标准治疗产生耐药。

ITP的病因尚未完全阐明，氧化应激被认为是其发病机制之一。已有证据表明，氧化应激是触发靶向血小板的自身抗体产生的因素之一。铜和锌是机体生理性抗氧化系统的重要组成部分，是超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）系统中SOD1和SOD3两种同工酶的辅因子。铜和锌缺乏时，SOD1和SOD3酶活性下降，导致氧化应激增加。锌通过抑制促氧化酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADP）氧化酶，阻止超氧化物形成，从而保护细胞免受氧化损伤并稳定细胞膜。铜是铜蓝蛋白（ceruloplasmin）的组成部分，后者是一种具有重要抗氧化和抗炎作用的抗氧化性铁氧化酶。

铜和锌缺乏是常见的、可经医学干预治疗的营养问题。这些缺乏可能间接导致抗氧化系统活性下降，引起氧化应激，进而可能成为ITP的触发因素。目前关于儿童原发性ITP患者血清铜和锌水平及其对治疗反应影响的研究较少。因此，本研究旨在评估儿童和青少年原发性ITP患者的血清铜和锌水平，并探讨铜和/或锌缺乏对疾病严重程度、慢性化或治疗反应的影响。该论文发表于《Egyptian Pediatric Association Gazette》。

二、研究方法概述

本研究为横断面研究，纳入74名根据国际共识指南确诊为原发性ITP的儿童和青少年，均来自开罗大学儿童医院儿科血液科门诊，研究期间为2025年5月至2025年12月。排除先天性骨髓衰竭综合征、骨髓增生异常综合征或血小板功能障碍患者。队列中41例为男性（55.4%），33例为女性（44.6%），男女比例为1.24:1。出血表现采用基于ISTH科学与标准化委员会出血评估工具（ISTH-SSC BAT）的ITP特异性出血量表评估。疾病状态分为持续性（病程3–12个月，12例，16.2%）或慢性（病程>12个月，62例，83.8%）。治疗反应依据美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）指南评估，分为完全反应（complete response, CR）、反应（response, R）和无反应。实验室检测包括疾病发病时和入组当天的全血细胞计数，血清锌和铜采用原子吸收光谱法（atomic absorption spectroscopy, AAS）测定，使用PerkinElmer AAS 800?仪器，样品以1:4比例用蒸馏水稀释，通过标准溶液校准曲线计算元素浓度。统计方法包括卡方检验、Fisher精确检验或蒙特卡洛校正、Student t检验和Mann Whitney检验，p值小于0.05被认为具有统计学意义。

三、研究结果

3.1 基线临床特征

研究人群平均年龄为8.07 ± 3.24岁（范围2–18岁），病程范围为4个月至8年，中位病程2年（四分位距：1–4年）。出血表现为主要就诊症状，见于73%的患者。12例（16.2%）为持续性ITP，62例（83.8%）为慢性ITP。一线治疗方面，58例（78.4%）接受糖皮质激素，16例（21.6%）接受IVIG联合糖皮质激素。当前治疗方面，58例（78.3%）已开始使用艾曲泊帕（Eltrombopag），5例（6.8%）使用罗米司亭（Romiplastim），11例（14.9%）未接受治疗。入组时，20例（27.0%）无出血表现，23例（31.1%）有散在瘀斑和/或瘀点，31例（41.9%）有反复出血发作。治疗反应方面，36例（48.6%）达到完全反应，26例（35.1%）达到部分反应，12例（16.2%）无反应。

3.2 锌和铜缺乏的发生率

锌缺乏（<50 μg/dL）的发生率为50.0%（n = 37），血清锌值范围为23.60至86.10 μg/dL，平均值为51.62 ± 15.67 μg/dL，中位数为50.55（四分位距：39.60–62.70）。铜缺乏的发生率为9.5%（n = 7），血清铜水平范围为62.6至201.3 μg/dL。

3.3 锌缺乏组与锌正常组的比较

锌缺乏组（n = 37）与锌正常组（n = 37）在年龄、性别、采样当日血小板计数及治疗反应方面均无显著差异。锌缺乏在女性中更常见（54.1% vs. 45.9%），但未达到统计学显著性（p = 0.102）。锌缺乏患者采样当日血小板计数有降低趋势，但无统计学意义（p = 0.146）。锌正常组中停止治疗的患者比例高于锌缺乏组（25% vs. 5%），差异具有边缘显著性（p = 0.06）。锌缺乏组中亚正常铜水平更为常见（16.2% vs. 2.7%，p = 0.1）。

3.4 治疗反应组与非反应组的比较

按治疗反应将患者分为反应组（n = 62）和无反应组（n = 12），两组在性别分布、年龄或病程方面无显著差异（p > 0.05）。锌缺乏在无反应组中略更常见（58.3% vs. 48.4%），但无统计学意义（p = 0.528）。血清铜水平与反应质量无显著关联（p = 0.317）。

3.5 相关性分析

血清锌水平与所研究的人口学和临床变量基本无相关性。血清铜水平与年龄呈弱负相关（r = ?0.235，p = 0.044）。

四、讨论与结论

本研究发现儿童ITP患者中锌缺乏（50%）较铜缺乏（9.5%）更为常见。与一项土耳其成人ITP研究相比，该研究报道铜缺乏率为7.8%，与本结果一致，但锌缺乏率仅为3.9%，远低于本研究的50%，提示儿童和成人可能存在不同的微量元素缺乏易感模式，可能与营养状况、发育生理和环境暴露等年龄相关因素有关。锌缺乏组与锌正常组在多数临床参数上无显著差异，但锌正常组中停止治疗的患者比例更高（25% vs. 5%，p = 0.06），提示锌正常可能与更好的疾病控制相关。与土耳其研究报道的血清铜水平与一线治疗反应显著相关（p = 0.005）不同，本研究未发现铜水平与治疗反应的显著关联，可能与本队列中铜缺乏病例数较少有关。

研究局限性包括：样本量相对较小，限制了检测微量元素状态与临床结局之间显著关联的统计效能；横断面设计无法建立所观察到的缺乏与ITP发病机制之间的因果关系；未纳入未成熟血小板分数（immature platelet fraction, IPF）或促血小板生成素（thrombopoietin）等生物标志物，无法区分血小板生成受损与外周破坏增加；未来研究建议纳入总抗氧化活性（total antioxidant activity, TAOA）、SOD1活性、丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平及还原型/氧化型谷胱甘肽比值（GSH/GSSG）等氧化应激指标。

研究结论：儿童ITP患者中锌缺乏较铜缺乏明显更为常见。然而，两种微量元素的血清水水平均与疾病严重程度、慢性化或治疗反应无显著相关性。这些发现提示，尽管微量营养素缺乏较为常见，但可能并非儿童ITP临床结局的独立决定因素。