综述：癌症中的金属基表观遗传治疗：机制、靶点与克服药物耐药的机遇

《Pharmacological Research》：Metal-Based Epigenetic Therapeutics in Cancer: Mechanisms, Targets, and Opportunities for Overcoming Drug Resistance

　　

表观遗传失调是癌症的一个标志，并有助于肿瘤的发生、进展、转移和治疗耐药。因此，靶向DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质相关蛋白的表观遗传药物（epidrugs）已成为一类重要的抗癌药物。已批准的疗法，如DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTis）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis），已显示出临床益处，尤其是在血液系统恶性肿瘤中；然而，其疗效常受到脱靶毒性、获得性耐药和不完全靶点选择性的限制。近年来，金属有机化合物作为新一代表观遗传调节剂受到关注。金属中心的引入提供了独特的结构、氧化还原和配位特性，使其能够与多个表观遗传靶点相互作用，并促进多功能药物的设计。本综述总结了表观遗传药物的主要类别，并讨论了基于钌、铂、锡、铜、铱、铁、锝、铼和金的新兴金属有机表观遗传疗法。研究人员检查了它们针对关键表观遗传调控因子的作用机制，包括DNMTs、HDACs、组蛋白甲基转移酶、溴结构域蛋白和染色质相关复合物。特别关注金属基表观遗传药物通过多模式机制克服治疗耐药的潜力，这些机制将表观遗传重编程与DNA损伤反应、氧化应激、蛋白质稳态和染色质组织的调节相结合。尽管大多数金属有机表观遗传药物仍处于临床前开发阶段，但越来越多的证据表明，它们可能通过实现多靶点参与和更持久的抗肿瘤反应，相对于传统有机表观遗传抑制剂具有优势。总之，这些发现凸显了金属基表观遗传疗法日益增长的潜力，并支持其作为精准肿瘤学创新策略的进一步开发。

1. Introduction

表观遗传学涉及不依赖DNA序列改变的可遗传基因表达变化。这些机制对细胞分化、基因组稳定性和疾病易感性等过程至关重要，并受内在和外在因素影响。在真核细胞中，基因组DNA与组蛋白组装成染色质，其结构从转录抑制的异染色质到转录许可的常染色质，直接调控DNA可及性和基因表达。DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，将甲基添加到CpG二核苷酸中的胞嘧啶残基上，异常甲基化与癌症密切相关。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）动态调控，影响染色质状态和转录活性。组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶（HMTs）催化，可产生激活或抑制性标记。表观遗传失调是癌症的关键驱动因素，因此催生了“表观遗传药物”（epidrugs）这一新型治疗策略，主要通过靶向DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质相关蛋白来调节基因表达而不改变DNA序列。

2. Classes of epidrugs

根据分子靶点，表观遗传药物可分为若干大类，包括DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、组蛋白甲基化调节剂以及溴结构域和额外末端结构域（BET）抑制剂等。它们共同恢复异常基因表达模式、重塑染色质、抑制致癌转录程序、诱导细胞周期阻滞和凋亡。

2.1. DNA methyltransferase inhibitors (DNMTis)

DNMTis如阿扎胞苷和地西他滨，通过形成共价复合物抑制DNMT活性，导致DNA低甲基化并重新激活被沉默的肿瘤抑制基因。核苷类似物在DNA复制过程中掺入DNA，由于氮原子替代碳原子，甲基化反应无法完成，从而不可逆捕获DNMT，最终导致全球DNA低甲基化。其局限性包括毒性、选择性有限，并且根据结构可分为核苷类似物和非核苷类似物。

2.2. Histone deacetylase inhibitors (HDACis)

HDACis如伏立诺他、罗米地辛等，通过锌结合基团螯合催化金属离子，抑制HDAC活性，增加组蛋白乙酰化，使染色质开放并激活转录。这些药物可诱导癌细胞周期阻滞和凋亡，例如通过上调p21和视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）去磷酸化导致G1期阻滞；还可与DNA损伤药物和电离辐射协同作用，增强疗效。HDACis主要包括羟肟酸类、环肽类和苯甲酰胺类，在选择性、药代动力学上存在差异。

2.3. Histone methylation modulators

这类药物包括组蛋白甲基转移酶（HMTs）抑制剂和组蛋白去甲基化酶（HDMs/KDMs）抑制剂，调节H3K27me3、H3K4me等标记。EZH2抑制剂如他泽美司他作为SAM竞争性抑制剂，占据辅因子口袋，阻止H3K27甲基转移从而逆转转录抑制；G9a/GLP抑制剂如UNC0638占据底物结合槽，减少H3K9甲基化。去甲基化酶抑制剂中，LSD1（KDM1A）抑制剂通过不可逆或机制性抑制FAD依赖性胺氧化酶；JmjC结构域KDM抑制剂如GSK-J1通过螯合催化中心Fe(II)阻断α-酮戊二酸依赖性去甲基化。

2.4. Bromodomain and extra-terminal (BET) inhibitors

BET抑制剂靶向识别乙酰化组蛋白的“阅读器”蛋白。溴结构域由四个α螺旋形成疏水口袋，通过氢键结合乙酰赖氨酸。BET家族蛋白（BRD2、BRD3、BRD4）调控致癌基因表达，尤其超增强子区域的MYC等基因。小分子抑制剂如JQ1竞争性占据乙酰赖氨酸口袋，使BET蛋白从染色质上解离，下调MYC并诱导生长阻滞和凋亡。其他临床相关抑制剂包括I-BET762、OTX015等。此外，双价BET抑制剂和PROTAC降解剂如ARV-825不仅抑制溴结构域结合，还促进BET蛋白泛素化降解，实现更持久的转录抑制。

3. Metallorganic drugs and their potential epigenetic targets

金属药物在医学中具有悠久历史，铂类抗癌药的成功推动了新型金属药物的开发。金属中心的引入提供独特的分子几何、氧化还原行为和配位特性，可增强对表观遗传酶、染色质相关蛋白或核酸结构的靶向选择性。同时，金属配合物可携带生物活性配体，形成兼具配体活性与金属特性的多功能药物，产生协同或互补效应。目前已有多种金属有机表观遗传药物靶向DNA甲基化、组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化及染色质阅读蛋白。

3.1. Ruthenium-Based Epidrugs

多种钌配合物显示表观遗传活性。Ru(DIP)₂L₂（DIP=4,7-二苯基-1,10-菲咯啉）增加乙酰化组蛋白H3水平。RAPTA-T结合核小体并诱导组蛋白八聚体部分重塑，与