综述：miR-650在人类疾病中的功能与机制

《Frontiers in Molecular Biosciences》：Functions and mechanisms of miR-650 in human diseases

　　

MicroRNAs（miRNAs）是内源性单链小非编码RNA，在基因表达调控中发挥核心作用。其中，miR-650在过去十年间受到越来越多的关注，因为它调控细胞增殖、分化、凋亡、代谢、细胞周期控制、免疫反应和发育。miR-650已在肿瘤性和非肿瘤性疾病背景下得到研究。本综述总结了miR-650在人类疾病中的表达特征，讨论了其在疾病起始和进展中的作用、其参与的信号通路以及涉及的上下游调控机制。研究人员还探讨了miR-650在疾病诊断和治疗中的潜在临床价值。定义不同疾病间的共享通路以及miR-650相关调控网络中的疾病亚型特异性表达模式，可能有助于识别更精准的治疗靶点。

1 引言

MicroRNAs（miRNAs）是内源性单链非编码小RNA，长度通常为21-25个核苷酸，属于短非编码RNA家族。miRNAs通过互补结合靶mRNA的3'非翻译区（UTR），并通过RNA诱导沉默复合体（RISC）诱导mRNA降解或翻译抑制。它们也可被上游竞争性内源RNA（ceRNA）海绵吸附，从而解除对下游靶基因的抑制。miRNAs调控大量人类蛋白编码基因，并在发育、代谢、免疫调节和疾病进展等多种生物学过程中发挥重要作用。本综述整合了恶性和非肿瘤性疾病，以识别共享的调控架构和疾病特异性功能极性，特别关注ceRNA-miR-650-靶基因网络、重复出现的下游枢纽如ING4、LATS2和AKT2、通路串扰、矛盾表达模式以及转化障碍。

2 miR-650靶基因及相关通路的生物信息学预测

miR-650是与肿瘤发生和癌症进展密切相关的非编码RNA。当前的miRNA靶点预测通常使用互补算法，包括TargetScan、miRDB、DIANA-microT和miRWalk。可靠的miR-650靶点鉴定需要整合计算预测、实验数据库、疾病特异性表达谱和功能验证。典型工作流程从使用多种算法进行预测开始，随后通过miRTarBase和TarBase等实验验证数据库进行筛选。为提高可靠性，大多数研究采用交集策略，选择至少两种算法预测的基因，并与实验验证数据库交叉比对，以构建高置信度靶点集。

3 miR-650在人类癌症中的功能与机制

miR-650在多种恶性肿瘤中异常表达。其生物学功能高度依赖于上游调控网络与细胞微环境之间的动态相互作用。本节回顾了miR-650在不同癌症类型中的调控机制，重点关注直接靶点、上游lncRNA调控轴及相关信号通路。

3.1 结直肠癌

在结直肠癌（CRC）中，miR-650通过直接靶向抑癌因子和通过竞争性内源RNA（ceRNA）网络进行间接调控发挥作用。miR-650直接靶向ING4以激活ERK/p38 MAPK信号，促进增殖、迁移和上皮-间充质转化（EMT）。同时，miR-650活性受到作为ceRNA海绵的lncRNAs的紧密调节。

3.2 肺癌

在非小细胞肺癌（NSCLC）和肺腺癌（LAD）中，miR-650主要作为致癌基因发挥作用。miR-650过表达直接抑制ING4，导致Wnt-1/β-catenin通路激活，增强增殖和侵袭，并与不良预后相关。一个有趣的遗传机制涉及单核苷酸变异（rs277646），它改变NIT2 3'UTR的替代多聚腺苷酸化，消除miR-650结合位点。

3.3 胃癌

在胃癌（GC）中，miR-650通常上调并作为致癌基因。它直接靶向ING4以解除生长抑制，其转录由PBX1驱动，随后miR-650抑制LATS2（Hippo通路核心组分），促进增殖、迁移和侵袭，同时抑制凋亡。

3.4 黑色素瘤

在皮肤黑色素瘤中，miR-650根据调控网络背景表现出双重作用。一方面，miR-650直接靶向ING4，其过表达通过解除ING4介导的抑制来促进转移。另一方面，当被lncRNA ZFPM2-AS1海绵吸附时，miR-650对NOTCH1的抑制被解除，导致NOTCH通路激活。

3.5 乳腺癌

在乳腺癌中，miR-650常因22q11.2区域扩增而过表达，并促进侵袭性表型。关键靶点包括STAT5A，当其被miR-650抑制时，驱动EMT并与低分化肿瘤的不良预后相关。

3.6 胶质瘤

在胶质瘤中，miR-650持续上调并作为独立预后标志物，其高表达与高级别WHO分级、较低的卡诺夫斯基体能状态评分和较短的总生存期相关。机制上，NF-κB1直接反式激活miR-650，进而靶向RERG，破坏RERG-PHLPP2肿瘤抑制复合体，激活AKT/ERK/NF-κB信号。

3.7 肝细胞癌

在肝细胞癌（HCC）中，miR-650的作用具有显著的情境依赖性。在某些情况下，miR-650作为肿瘤抑制因子。相反，多项研究支持其致癌作用。miR-650在HCC组织中上调，通过直接抑制SOCS3并激活JAK/STAT3信号来促进增殖、迁移、侵袭和EMT。

3.8 前列腺癌与生殖系统肿瘤

在前列腺癌中，miR-650上调并通过LINC01002/miR-650/FLNA和miR-650/CSR1轴促进增殖和迁移。在卵巢癌中，miR-650下调并通过靶向KLF12抑制肿瘤生长。在子宫内膜癌中，miR-650因MCTP1-AS1海绵吸附减少而上调，导致SMAD7抑制和TGF-β/SMAD通路激活。

3.9 血液系统恶性肿瘤

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，miR-650呈现矛盾的预后关联。一项研究报告miR-650上调，靶向NDRG2以抑制p53介导的凋亡。相反，另一项研究发现miR-650高表达预示较好预后，因其通过靶向CDK1、ING4和EBF3抑制B细胞增殖。

3.10 其他

在口腔鳞状细胞癌中，circ_0049396下调导致miR-650增加，进而抑制NEFH，促进恶性表型。在甲状腺未分化癌中，miR-650靶向PPP2CA以增强迁移和侵袭。在骨肉瘤中，miR-650靶向ING4以激活NF-κB。

4 miR-650在非肿瘤性疾病中的功能与机制

除了在恶性肿瘤中的调控作用外，miR-650也参与多种非肿瘤性疾病的发生和发展，包括非酒精性脂肪性肝病、炎症性肠病、肝纤维化、类风湿关节炎、急性肾排斥反应、阿尔茨海默病、脑缺血再灌注损伤等。

4.1 非酒精性脂肪性肝病

在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，miR-650上调并促进纤维化进展。它直接靶向LATS2，导致Hedgehog和Hippo信号激活，肝星状细胞活化，以及IL-6和TGF-β分泌增加。

4.2 肝纤维化

在HCV相关肝纤维化中，血浆miR-650在早期纤维化阶段上调，但在肝细胞癌中显著下调，显示出区分HCC与非HCC的高诊断准确性。

4.3 克罗恩病

在克罗恩病（CD）中，hsa_circRNA_103124/miR-650/AKT2轴发挥核心致病作用。通过海绵吸附miR-650，hsa_circRNA_103124解除对AKT2的抑制，促进M1巨噬细胞极化和炎症。

4.4 溃疡性结肠炎

在溃疡性结肠炎（UC）中，miR-650在发炎的黏膜中上调，并直接靶向NLRP6，促进肠上皮细胞凋亡并加重结肠炎。

4.5 上消化道溃疡

在幽门螺杆菌（H. pylori）相关性慢性活动性胃炎中，miR-650在胃窦黏膜中上调约10倍，其表达与胃炎活动性相关。

4.6 急性肾排斥反应

在急性肾同种异体移植排斥反应中，miR-650上调并靶向BCL11B，抑制细胞增殖，诱导凋亡，并促进炎性细胞因子释放和巨噬细胞趋化。

4.7 类风湿关节炎

在类风湿关节炎（RA）中，两个环状RNA circ-AFF2和circ_0025908在滑膜组织和成纤维细胞中上调，它们海绵吸附miR-650，解除对靶点CNP和SCUBE2的抑制，促进成纤维细胞增殖、迁移、侵袭和炎症。

4.8 阿尔茨海默病

在阿尔茨海默病（AD）中，miR-650表现出组织特异性表达模式。在脑组织中，成熟miR-650增加，靶向CDK5，减少Aβ斑块形成和神经元损伤。然而，在血浆中，AD患者miR-650水平降低，并与较差的认知功能相关。

4.9 脑缺血再灌注损伤

在脑缺血再灌注（I/R）损伤中，lncRNA TALNEC2海绵吸附miR-650，而miR-650直接靶向APAF1。miR-650过表达保护神经元免受氧糖剥夺复氧诱导的凋亡。

4.10 流感

在甲型流感病毒（IAV）感染的单核细胞衍生树突状细胞中，模式识别受体信号下调miR-650，解除对其靶点MxA（一种抗病毒效应分子）的抑制，从而促进抗病毒状态。

4.11 关节软骨损伤

在骨关节炎中，miR-650下调，其过表达通过靶向WNT1保护软骨细胞，促进增殖，抑制凋亡，并对抗IL-1β诱导的炎症。

4.12 慢性阻塞性肺疾病

在一项慢性阻塞性肺疾病（COPD）研究中，生物信息学分析确定了五个潜在的miR-650-mRNA配对，可能与COPD的糖皮质激素治疗相关。

4.13 主动脉夹层

在主动脉夹层中，circ_0022920下调，降低了其海绵吸附miR-650的能力。随后升高的miR-650靶向IRF1，减少TGFβR1表达，促进血管平滑肌细胞增殖、迁移和表型转换。

5 miR-650的共享调控网络与分子枢纽

尽管miR-650已在多种疾病中得到研究，但仍存在几个反复出现的调控特征。在大多数报道的研究中，miR-650作为ceRNA介导的调控网络的组成部分，其中lncRNAs和circRNAs通过竞争性结合调控miR-650的可用性。随后，miR-650调节参与主要病理过程的下游靶基因。NF-κB通路是受miR-650影响的主要下游网络之一。Hippo通路是另一个重要的调控轴，主要通过抑制LATS2，将miR-650与YAP/TAZ依赖的增殖和组织重塑联系起来。此外，PI3K/AKT信号通过调节AKT相关分子提供常见的存活通路，而Wnt/β-catenin信号则有助于干性和EMT。

6 miR-650与其他多功能miRNAs在疾病中的比较

通过与几种在癌症和非肿瘤性疾病中均有研究的特征明确的miRNAs进行比较，可以评估miR-650的功能多样性。与这些miRNAs相比，miR-650具有同样多样的功能，但在癌症类型中显示出更明显的功能极性，根据细胞类型、组织和可用靶点，它可作为致癌基因或肿瘤抑制因子。此外，miR-650受到涉及多个lncRNAs和circRNAs的广泛ceRNA网络的调控。

7 miR-650临床转化的挑战与机遇

尽管miR-650具有作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力，但在临床应用前仍需解决若干挑战。miR-650的生物学效应高度依赖于组织起源、细胞组成、疾病亚型和靶点可用性。miR-650的治疗性调控需要疾病特异性策略。高效且选择性的递送仍然是一个主要限制。脱靶效应是另一个主要问题。免疫原性也是一个重要的安全性考虑因素。

8 结论与展望

miR-650是一种保守的、功能多样的microRNA，在恶性肿瘤和非肿瘤性疾病中均发挥调控作用。其报道的机制遵循两种主要模式：直接结合靶mRNA的3'UTR并抑制下游基因，以及作为ceRNA网络中的节点。在癌症中，miR-650主要被报道在胃癌、乳腺癌、胶质瘤等中作为致癌因子，而在卵巢癌和睾丸精原细胞瘤中作为肿瘤抑制因子。在非肿瘤性疾病中，miR-650参与NAFLD、炎症性肠病、RA、AD等多种疾病。未来的研究应应用单细胞RNA测序、空间转录组学、CRISPR技术和人工智能等方法，更精确地定义miR-650的调控机制。