《Neurology》：Metabolic Markers of MRI-Confirmed Lacunar Stroke: Observational and Mendelian Randomization Analyses
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背景与目的：腔隙性卒中由脑小血管病（SVD）引起，是血管性痴呆和认知衰退的主要原因。研究人员旨在评估代谢物与腔隙性卒中、SVD神经影像标志物和认知的关联，以帮助阐明SVD发病机制。方法：在一个由英国各地卒中中心招募的MRI确诊腔隙性卒中患者和无关医院对照组组成
背景与目的：腔隙性卒中由脑小血管病（SVD）引起，是血管性痴呆和认知衰退的主要原因。研究人员旨在评估代谢物与腔隙性卒中、SVD神经影像标志物和认知的关联，以帮助阐明SVD发病机制。方法：在一个由英国各地卒中中心招募的MRI确诊腔隙性卒中患者和无关医院对照组组成的临床队列中，研究人员使用核磁共振波谱（NMR spectroscopy）检测了250种血清代谢物。研究人员研究了代谢物与MRI确诊的腔隙性卒中、神经影像标志物和认知损害的关联。研究人员还对每种代谢物进行了全基因组关联分析，并应用双向孟德尔随机化（MR）研究因果关系。结果：在2408名参与者中，有1456例腔隙性卒中患者（平均年龄62[SD 12]岁；34%女性）和952名对照者（平均年龄57[SD 6]岁；38%女性）。观察性分析确定了211种代谢物与腔隙性卒中显著相关。MR分析发现了支持其中2种代谢物——甘氨酸和中型低密度脂蛋白（M-LDL）内胆固醇占总脂质的比例（%C/Total in M-LDL）——与两种不同的腔隙性卒中亚型（孤立性腔隙性梗死[ILI，1个腔隙性梗死且Fazekas分级<2]和多发性腔隙性梗死和/或白质疏松[MLI/LA，>1个腔隙性梗死和/或Fazekas分级≥2]）存在因果关联的显著证据。甘氨酸与ILI呈负相关（OR：0.704，95% CI 0.585–0.848），%C/Total in M-LDL与MLI/LA呈负相关（OR：0.541，95% CI 0.401–0.730）。5种代谢物（小型高密度脂蛋白[S-HDL]总量、S-HDL浓度、S-HDL中的磷脂[PL]、大型低密度脂蛋白中胆固醇酯占总脂质的比例[%CE/Total in L-LDL]和乳酸）在观察性分析中与执行功能和加工速度显著相关。MR分析还提示基因决定的ω-3/总脂肪酸（ω-3/Total FA）水平与2个SVD弥散张量成像标志物相关。总体而言，在观察性分析和MR分析中，甘氨酸和%C/Total in M-LDL与腔隙性卒中亚型的关联最为稳健和一致。讨论：研究人员发现甘氨酸和中型低密度脂蛋白内胆固醇占总脂质的比例与MRI确诊的腔隙性卒中的不同亚型呈负相关。这些发现揭示了与腔隙性卒中亚型相关的代谢组学特征，可能为未来SVD发病机制和生物标志物开发的研究提供信息。
论文解读：MRI确诊腔隙性卒中的代谢标志物——观察性研究与孟德尔随机化分析
脑小血管病（SVD）影响脑内小穿支动脉、微动脉、毛细血管和小静脉，是腔隙性卒中和血管性痴呆的主要病理基础。尽管SVD具有重要临床意义，其发病机制仍不明确，当前治疗策略主要局限于控制已确立的血管危险因素。代谢组学能够全面表征与疾病发病机制相关的代谢通路，但既往针对SVD的代谢组学研究较少，且缺乏在大型MRI确诊腔隙性卒中队列中的观察性研究与因果推断整合分析。为此，研究人员利用两项英国多中心前瞻性队列研究，评估血清代谢物与腔隙性卒中及其亚型、SVD神经影像标志物和认知损害的关系，旨在发现新型且稳健的代谢生物标志物。该研究发表于《Neurology》。
研究方法方面，研究人员从DNA Lacunar 1（DL1）和DNA Lacunar 2（DL2）两个前瞻性研究队列中选取参与者。DL1纳入2002至2012年间来自72个卒中中心的1030例欧洲裔腔隙性卒中患者及1973例无卒中、心肌梗死或痴呆病史的医院对照；DL2截至2023年7月已从54家医院招募1319例MRI确诊腔隙性卒中患者。所有病例均经中心影像审核确认。最终对2408名参与者（1456例病例，952例对照）的血清样本，于Nightingale Health实验室采用高通量核磁共振波谱（NMR）检测250种代谢物。研究人员对每种代谢物进行全基因组关联分析（GWAS），并采用双样本孟德尔随机化（MR）方法考察代谢物与腔隙性卒中及SVD影像标志物的因果关系，同时进行了多种敏感性分析和交互作用分析。
研究结果部分，首先在参与者特征方面，病例组较对照组年龄稍大，高血压、高脂血症、2型糖尿病、吸烟比例更高，饮酒比例较低；多发性腔隙性梗死和/或白质疏松（MLI/LA）亚型较孤立性腔隙性梗死（ILI）年龄更大，高血压和糖尿病比例更高，认知表现更差。
在腔隙性卒中的观察性关联方面，经错误发现率（FDR）校正后，250种代谢物中有211种（84%）与腔隙性卒中显著相关。多种氨基酸、酮体、载脂蛋白、脂肪酸、胆固醇及某些脂蛋白亚类水平降低与卒中风险增加相关；而乙酰乙酸、肌酐、葡萄糖、糖蛋白乙酰化物（GlycA）、3-羟基丁酸及部分相对脂蛋白脂质浓度升高与风险增加相关。ILI和MLI/LA亚型的结果与总体相似，敏感性分析亦基本一致。
在神经影像标志物和认知损害的观察性关联方面，在1456例病例中，75种代谢物与白质高信号（WMH）名义相关，73种与脑微出血名义相关，但经多重比较校正后均无显著关联。在743例有认知测评的DL2病例中，没有代谢物与血管性认知损害（VCI）显著相关，但5种代谢物——小型高密度脂蛋白（S-HDL）总量、S-HDL浓度、S-HDL中的磷脂（PL）、大型低密度脂蛋白中胆固醇酯占总脂质的比例（%CE/Total in L-LDL）和乳酸——与执行功能/加工速度（EF/PS）子域显著相关，并在调整额外血管危险因素、卒中药物和采血时间后仍保持显著。
在腔隙性卒中和神经影像标志物的因果推断分析方面，对72种具有全基因组显著关联位点的代谢物进行MR分析发现，基因决定的甘氨酸水平与ILI风险降低相关（OR：0.704，95% CI 0.585–0.848），基因决定的中型低密度脂蛋白内胆固醇占总脂质比例（%C/Total in M-LDL）升高与MLI/LA风险降低相关（OR：0.541，95% CI 0.401–0.730）。此外，基因决定的ω-3/总脂肪酸（ω-3/Total FA）水平升高与弥散张量成像（DTI）所示的白质损害加重（各向异性分数降低、平均弥散率升高）相关。反向MR分析提示这些关联可能具有双向性。
在交互作用分析方面，%C/Total in M-LDL与高血压、吸烟、体质指数（BMI）、高脂血症、糖尿病状态和年龄类别在MLI/LA关联中存在显著交互作用；而甘氨酸与ILI的关联未发现与血管危险因素有显著交互作用，与EF/PS相关的5种代谢物也未发现显著交互作用。
讨论部分指出，甘氨酸和%C/Total in M-LDL是跨越观察性分析和MR分析最稳健且一致的代谢物。甘氨酸作为一种抗炎氨基酸，既往研究显示其可降低心血管病和痴呆风险，本研究首次报道其与ILI的负相关，可能作为诊断或预后生物标志物。%C/Total in M-LDL反映LDL颗粒组成而非绝对胆固醇量，提示脂蛋白亚组分比例可能比绝对浓度对腔隙性卒中风险影响更大。研究局限性包括：血样采集时间距卒中事件可变，可能反映急性期生理变化；影像及认知评估仅在部分病例中进行且对照组未评估；WMH采用半定量Fazekas分级而非体积定量；可纳入MR的代谢物因GWAS样本量有限而受限；样本部分重叠可能带来偏倚。研究结论为：研究人员确定了甘氨酸和%C/Total in M-LDL与两种腔隙性卒中亚型的显著关联，且观察性分析与MR分析结果一致；尽管仍需进一步研究验证，但这些发现可能为SVD发病机制和生物标志物开发提供重要信息。
